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    抗病毒治療是近10多年來國內(nèi)外治療慢性病毒性肝炎的研究熱點，抗病毒治療的目的是抑制乃至清除宿主體內(nèi)的肝炎病毒感染，促進肝臟損害的恢復，減少肝硬化及肝癌的發(fā)生。因此可提高生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，提高存活率。

    一、治療慢性HBV、HCV感染的難度不可低估

    （一）病毒因素（二）宿主因素（三）目前的治療水平

    二、抗肝炎病毒藥物

    （一）干擾素（Interferon）

    1.干擾素的種類:干擾素是一種糖蛋白，有α、β、γ三種干擾素，分別主要由白細胞、成纖維細胞和淋巴細胞產(chǎn)生。

    2.干擾素的作用：

    （1）干擾素的抗病毒作用：干擾素有廣譜抗病毒作用。干擾素的抗病毒作用主要是與肝細胞膜上特異性的干擾素受體結(jié)合進入肝細胞內(nèi)阻斷病毒mRNA的信息傳遞，從而使病毒體內(nèi)核酸合成障礙，抑制病毒**，IFN還能激活細胞內(nèi)的酶，降解、破壞mRNA，同時蛋白激酶能滅活核糖體合成所必需的酶，使蛋白合成減少，從而使病毒生長受到阻抑。

    （2）干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用：干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過使細胞膜上HLA表達增強，增強其他免疫殺傷細胞增強巨噬細胞的分化和增殖，提高巨噬細胞的吞噬功能和細胞毒活性，殺傷病毒感染細胞而清除病毒 。

    3、適應(yīng)癥：主要用于治療慢性乙型肝炎、急性和慢性丙型肝炎，HBVDNA或者HCVRNA陽性，ALT在正常值10倍以下者，無自身免疫性肝炎或合并有其他嚴重器質(zhì)性疾病者，且無精神病家族史。

    4、劑量和療程：

    乙型肝炎 ：3.0-5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每周3次，療程6個月。

    丙型肝炎 ： 3.0 –5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每周3次，療程至少1年或更長時間。

    5、不良反應(yīng)：干擾素的毒副反應(yīng)與干擾素劑量有密切的關(guān)系，最常見的有：

    發(fā)熱、流感樣癥候群、胃腸道癥狀、脫發(fā)、神經(jīng)精神癥狀、皮疹、自身免疫的誘發(fā)、間質(zhì)性肺炎、對血象的影響、肝功能損害、腎功能、。

    6、影響α-IFN療效的因素

    （1）α-IFN治療方案，劑量、療程與療效相關(guān)。

    （2） 宿主因素：①性別，女性療效較好。②病程短者較好。③炎癥程度較重者好。④ALT增高者好。⑤非母嬰傳播者效好。⑥未用過抗病毒藥物者較好。⑦肝硬化、脂肪肝、高血清鐵和高血鐵蛋白患者對α-IFN治療多是無應(yīng)答或部分應(yīng)答。⑧慢性肝炎重度、重型肝炎或肝硬化失代償期的病人不宜應(yīng)用干擾素治療。

    （3）干擾素抗體的產(chǎn)生：中和性抗體和結(jié)合性抗體

    （4）不同類型的IFN

    （5） 病毒因素：

    ①病毒變異②病毒血癥水平選擇適合干擾素治療的病例，使用適當劑量及療程，是提高干擾素療效主要因素之一。

    （二）核苷類似物

    近年來開發(fā)了多種核苷類藥物，對HBV有明顯抑制作用

    拉米夫定（Lamivudine）、 泛昔洛韋（Famciclovir）、洛布卡韋（Lobucavir）、阿地福韋（Adefovir Dipivoxil）、FTC（二脫氧氟硫代胸嘧啶）、FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）、FDDC（氟二脫氧胞嘧啶）、BMS 200475（環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷）、恩替卡韋左旋胸腺嘧啶（LDT）。

    以上藥物具有下列共同點：

    ①均為核苷類的衍生物，分別為胞嘧啶、尿嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤的化合物。

    ②在體外或體內(nèi)實驗中，對HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。

    ③其作用機制為進入細胞內(nèi)成為三磷酸化合物，通過對底物的競爭，對病毒的聚合酶或反轉(zhuǎn)錄酶抑制，最終抑制病毒DNA的合成和病毒增殖。

    ④經(jīng)過長期治療后，病毒可出現(xiàn)變異或耐受性。

    ⑤需要長期用藥，因短期應(yīng)用只有暫時效果。

    ⑥如與其它不同作用靶點的藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，降低耐藥性的發(fā)生。

    嘌呤類核苷和嘧啶類核苷藥物主要是抗DNA病毒，其共同的抗病毒作用機理是DNA病毒具有胸苷激酶（Thymidine Kinase,TK）使嘌呤類核苷和嘧啶類核苷磷酸化，成為三磷酸鹽，可以抑制病毒的DNA多聚酶而阻止病毒**。同時，核苷三磷酸鹽對病毒DNA多聚酶有選擇性抑制作用，而對宿主細胞的DNA多聚酶很少或不產(chǎn)生抑制作用。

    1、拉米夫啶（lamivudine 3TC）是一種二脫氧胞嘧啶核苷。在人體內(nèi)通過磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的**受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。

    劑量   100mg/d，口服。

    治療1年HBV陰轉(zhuǎn)率可達80%，ALT復常率為60%，但HBeAg陰轉(zhuǎn)率約為20~25%，血清學轉(zhuǎn)換率為15~20%，肝組織學明顯改善，肝纖維化程度亦有減輕。

    拉米呋啶副作用輕微，常見的不良反應(yīng)有疲倦、頭昏、頭痛、肌痛、皮疹、惡心、腹瀉、肝區(qū)不適或上腹不適，一般不用停藥可自行緩解，對骨髓無抑制，因此，病人長期服用仍有良好的耐受性和安全性。

    2、泛昔洛韋（Famcielovir）是噴昔洛韋（Pencielovir）的前體，化學名是9-（4-2酰氧-3-乙酰氧甲基-丁-1基）2-氨苓嘌呤，口服后轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋，后者在細胞酶或病毒胸苷激酶的作用下磷酸化，形成三磷酸噴昔洛韋競爭性抑制病毒DNA多聚酶和干擾病毒逆轉(zhuǎn)錄過程，阻礙病毒DNA合成和轉(zhuǎn)錄，并使未成熟DNA鏈合成中斷，而起抗病毒作用，劑量250-500mg Tid，目前療程為４個月，副作用有頭痛、惡心、腹瀉等，但均較輕，不影響繼續(xù)服藥。

    3、阿地福韋（adefovir）：為嘌呤類核苷類似物，阿地福韋雙酯為阿地福韋前體藥，口服后可在體內(nèi)迅速水解為阿地福韋，不須要磷酸化即有抗病毒作用，能抑制HBVDNA多聚酶的活性，并能摻入病毒的DNA中，終止病毒DNA鏈的延長，抑制病毒的**。推薦劑量10mg/d, 療程12周，不良反應(yīng)輕。

    4、恩地卡韋（entacavir）：為環(huán)氧羥炭脫氧鳥苷，具有較強的抗HBV作用。0.5mg/d，52周。不良反應(yīng)輕。

    5、病毒唑（Ribavirin）：病毒唑經(jīng)細胞內(nèi)激酶磷酸化后，可以抑制RNA多聚酶活性，亦可抑制RNA和DNA病毒的**起關(guān)鍵作用的5‘端帽狀結(jié)構(gòu)的形成。而病毒唑磷酸化后，可以成為肌苷單磷酸（1mp）脫氫酶的抑制劑，阻斷鳥苷酸的合成，產(chǎn)生抑制病毒的作用。 副作用主要為胃腸道癥狀，血清膽紅素升高，貧血等。動物試驗可致畸，孕婦應(yīng)慎用。

    （三）化學藥物磷甲酸（Foscarnet. PFA）

    主要通過抑制病毒的ＤNＡ多聚酶和ＲＮＡ多聚酶及逆轉(zhuǎn)錄酶活性而發(fā)揮抗病毒作用。

    副作用較少，少數(shù)患者可出現(xiàn)肌酐升高，貧血和注射部位靜脈炎等。

    （四）反義核酸及核酶

    反義核酸是針對肝炎病毒的轉(zhuǎn)錄（如HBV）或逆轉(zhuǎn)錄（如HCV）水平上的，反義核酸（包括反義RNA與DNA）是與基因組DNA或RNA互補的核酸序列，能夠與特定的核苷酸序列雜交，形成穩(wěn)定的互補結(jié)構(gòu)，即RNA-DNA雜交（反義DNA）或RNA-RNA雜交（反義RNA），選擇性地干擾或封閉基因表達而達到治療目的，體外試驗已癥明，反義核苷酸能特異性地抑制HBVDNA和HCVRNA的**。

    核酶是指具有酶的催化作用的一種RNA小分子，核酶RNA分子既能像反義RNA分子一樣，以堿基配對的原則與靶RNA結(jié)合，發(fā)揮了反義RNA阻斷特異性RNA的作用，同時又能以酶的高效催化作用，在RNA鏈的特定部位將其裂解破壞，裂解破壞RNA后，核酶可自動解離與新的靶RNA結(jié)合，并將其裂解，如此循環(huán)往復。因此核酶RNA分子的抗病毒作用更為有效，但目前仍處于實驗階段。

    （五）基因治療

    基因治療就是以基因轉(zhuǎn)移方法將一種基因?qū)氲襟w內(nèi)，其轉(zhuǎn)錄或翻譯產(chǎn)物發(fā)揮治療作用的一種治療方法。

    DNA疫苗可以誘導特異性細胞免疫及體液免疫，在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，可以克服免疫耐受，激發(fā)特異性免疫應(yīng)答及清除病毒感染，可能為有希望的治療性疫苗。

    當前主要疑慮為DNA可能和宿主基因整合，但這種機率較小，此外DNA疫苗中含有較強的哺乳動物細胞的啟動子，有可能啟動某些不利的基因，這種機率低于10-12-10-19 。

    三 免疫調(diào)節(jié)劑

    免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，可以識別和破壞病毒感染的靶細胞，清除病毒，因此在抗病毒過程中應(yīng)用有效的免疫調(diào)節(jié)劑是必要的。免疫調(diào)節(jié)劑有特異性和非特異性兩種。

    免疫調(diào)節(jié)劑的治療目前還存在不少問題：

    ①人體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和功能呈網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象，十分錯綜復雜。

    ②肝炎的免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受機制至今尚未完全闡明

    ③目前免疫檢測方法尚不完善，還不能反應(yīng)人體確切的免疫狀態(tài)和功能。

    ④免疫調(diào)節(jié)劑在人體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的機制還很不清楚。

    四 病毒性肝炎

    抗病毒治療存在的問題

    1、肝炎病毒為細胞內(nèi)寄生和**，抗病毒藥物在細胞內(nèi)不易達到有效濃度。

    2、乙肝病毒在**過程中，以CCCDNA作為**的原始模板，而目前藥物尚不能徹底清除CCCDNA。

    3、肝炎病毒如HBV、HCV均易發(fā)生變異。

    4、肝炎患者常對HBV產(chǎn)生免疫耐受和免疫功能低下。

    5、HBVDNA可與宿主細胞染色體DNA整合，整合后的HBVDNA不易被抗病毒藥清除。

    五、如何提高抗病毒療效

    （一）選擇最佳時期進行抗病毒治療：目前認為患者有肝炎活動，治療前血清HBVDNA或HCVRNA水平較低，HCV基因型，無肝硬化或脂肪肝，血清ALTく正常值10倍，年齡小于40歲等等，是抗病毒治療較好的時期。

    （二）選擇較好的抗病毒方案

    （三）聯(lián)合治療

    六 慢性肝炎抗病毒治療的展望：

    進一步研制新的高效，低毒的抗病毒藥，聯(lián)合治療，抗病毒的導向治療，基因治療，治療性疫苗均是今后研究的方向。