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    膜增生性腎小球腎炎又名系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎，可由多種致病因素導(dǎo)致，光鏡下較常見的病理改變?yōu)橄的ぜ?xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫重度增生，可插入到腎小球基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞之間，使毛細(xì)血管袢呈“雙軌征”.腎小球可呈分葉狀改變，故又稱為分葉性腎炎。

    其發(fā)病機(jī)制是由于免疫球蛋白、補(bǔ)體因子或者二者共同在腎小球系膜內(nèi)以及沿腎小球毛細(xì)血管壁沉積所致。膜增生性腎小球炎 最常見于兒童，但也可發(fā)生在其他任何年齡的人群中。

    臨床上患者常常表現(xiàn)為腎病綜合征、高血壓、腎小球源性血尿以及進(jìn)行性腎功能損害，血清中補(bǔ)體濃度[C3 和（或）C4] 常降低。膜增生性腎小球炎的臨床表現(xiàn)及病程具有高度的變異性，從良性、緩慢進(jìn)展到迅速進(jìn)展表現(xiàn)不一。

    臨床表現(xiàn)的多樣性是由于疾病發(fā)病機(jī)制的不同以及進(jìn)行腎活檢病理診斷的時(shí)機(jī)不同所致。腎臟損害的程度也呈多樣性，可伴或不伴高血壓。疾病早期腎活檢顯示為增生性病變的患者，臨床表現(xiàn)多為腎小球腎炎，而腎活檢表現(xiàn)為新月體性膜增生性腎小球炎的患者，可能表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎。

    相反，腎活檢標(biāo)本中同時(shí)存在修復(fù)和硬化等進(jìn)展期病變的患者，更可能表現(xiàn)為腎病綜合征。典型的膜增生性腎小球炎患者常常同時(shí)具有急性腎炎綜合征與腎病綜合征的特點(diǎn)，即所謂的腎炎性腎病綜合征。

    根據(jù)電子顯微鏡下的所見，在傳統(tǒng)上，將膜增生性腎小球炎 分類為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性；原發(fā)性又被進(jìn)一步分為三種類型：Ⅰ型 膜增生性腎小球炎、Ⅱ型膜增生性腎小球炎、Ⅲ型膜增生性腎小球炎。但這一分類方**被新的免疫病理學(xué)分類方法所取代。

    Ⅰ型膜增生性腎小球炎可見內(nèi)皮下和系膜區(qū)由免疫球蛋白和（或）C3 組成的電子致密物沉積，且常繼發(fā)于慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；Ⅱ型膜增生性腎小球炎表現(xiàn)為由多種補(bǔ)體組成的電子致密物在基底膜內(nèi)沉積，因而也被稱作“致密物沉積病”.遺傳性或獲得性補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白異常是其獨(dú)特的病因。

    Ⅲ型膜增生性腎小球炎同樣被認(rèn)為是由于腎小球基底膜異常和電子致密物沉積造成的，免疫病理學(xué)表現(xiàn)為IgG和（或）補(bǔ)體C3 在腎小球上皮下的沉積。僅有C3 沉積的膜增生性腎小球炎又被稱為“C3 腎小球腎炎”.

    膜增生性腎小球炎 的治療高度依賴于明確其潛在病因，C3 腎炎因子作為一種針對(duì)C3bBb 的自身抗體，可能參與了Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型膜增生性腎小球炎以及C3 腎小球腎炎的發(fā)病。

    對(duì)于原發(fā)性膜增生性腎小球炎，尚無(wú)有效治療方法，也缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)。既往研究多集中在兒童患者，對(duì)于成人患者的治療經(jīng)驗(yàn)不多。

    2012 年改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）組織正式發(fā)布了腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南，旨在促進(jìn)執(zhí)業(yè)醫(yī)師對(duì)腎小球腎炎的規(guī)范治療。

    指南推薦的治療方法是基于系統(tǒng)回顧及相關(guān)的臨床試驗(yàn)證據(jù)。循證證據(jù)的質(zhì)量與等級(jí)的評(píng)估采用分級(jí)推薦的評(píng)估方法。筆者主要介紹KDIGO指南關(guān)于膜增生性腎小球腎炎治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及治療的新進(jìn)展。

    一、膜增生性腎小球炎的評(píng)估

    KDIGO指南推薦：病理改變（光鏡）為膜增生性腎小球炎的患者，在特殊治療前，應(yīng)評(píng)估是否存在繼發(fā)性病因（未分級(jí)）。繼發(fā)性膜增生性腎小球炎的病因包括：慢性感染（特別是丙型肝炎病毒）、自身免疫性疾?。ㄌ貏e是狼瘡性腎炎）、單克隆免疫球蛋白病（特別是輕鏈沉積病和單克隆IgG?。?、補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常（特別是補(bǔ)體H因子缺乏）、慢性的和痊愈的血栓性微血管病等。

    特發(fā)性膜增生性腎小球炎最典型的超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為Ⅰ型膜增生性腎小球炎。特發(fā)性Ⅰ型膜增生性腎小球炎在發(fā)達(dá)國(guó)家很罕見，在發(fā)展中國(guó)家雖然發(fā)病率逐漸下降，但仍為腎病綜合征的一個(gè)相對(duì)常見的病理類型，特別是在那些地方性傳染病高發(fā)的地區(qū)。

    二、特發(fā)性膜增生性腎小球炎的治療

    （一）特發(fā)性膜增生性腎小球炎治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：

    許多關(guān)于特發(fā)性膜增生性腎小球炎 治療的早期報(bào)道可能無(wú)意中包括了繼發(fā)性膜增生性腎小球炎的病例。因此，在免疫發(fā)病機(jī)制逐漸得到認(rèn)識(shí)的今天，必須極其謹(jǐn)慎地解釋這些研究的結(jié)果。

    為數(shù)不多的幾個(gè)治療兒童和成人特發(fā)性膜增生性腎小球炎 的隨機(jī)對(duì)照研究（randomised controlled trial, RCT）得到了矛盾的和極不確定的結(jié)果。許多已經(jīng)報(bào)道的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有缺陷或者證明實(shí)質(zhì)性差異的效力不足，因此作為“特發(fā)性”膜增生性腎小球炎治療推薦基礎(chǔ)的證據(jù)水平是非常低的。

    （二）KDIGO指南的治療推薦：

    建議成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎小球炎 患者，如臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和進(jìn)行性腎功能減退者，需接受口服環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合隔日或每日小劑量激素進(jìn)行初始治療，療程不超過6個(gè)月（2D）。

    1.糖皮質(zhì)激素：

    多項(xiàng)非對(duì)照研究和一項(xiàng)RCT研究表明，對(duì)兒童特發(fā)性膜增生性腎小球炎長(zhǎng)期隔日應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是有益的。一項(xiàng)在3 —— 4 年內(nèi)隔天使用激素的對(duì)照研究結(jié)果，顯示患者10 年時(shí)腎功能穩(wěn)定率在激素治療組顯著高于非治療組（61%比12%），但激素相關(guān)的副作用特別是高血壓也較為明顯。

    不過，這些研究包括的患兒既有Ⅰ型膜增生性腎小球炎、Ⅲ型膜增生性腎小球炎，也有致密物沉積病，這限制了所能獲得的結(jié)論。目前對(duì)于糖皮質(zhì)激素用于成人特發(fā)性膜增生性腎小球炎的治療尚無(wú)系統(tǒng)評(píng)價(jià)?；仡櫺匝芯勘砻?，糖皮質(zhì)激素治療對(duì)于成人特發(fā)性膜增生性腎小球炎無(wú)明確獲益，當(dāng)然其療程也不如兒童患者長(zhǎng)。

    在病情呈急速進(jìn)展、腎活檢顯示新月體形成的患者，幾項(xiàng)小的非對(duì)照研究表明，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療是有益的，無(wú)論是單用糖皮質(zhì)激素，還是與硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合應(yīng)用。

    2.細(xì)胞毒藥物及其他免疫抑制劑：

    免疫抑制療法經(jīng)常與大劑量靜脈或口服激素合用，但其益處從未被RCT 研究證實(shí)過。然而，短期隨訪的小的觀察性研究提示其有效，主要是對(duì)那些病情急速進(jìn)展多伴有廣泛新月體形成的患者，或那些呈持續(xù)性嚴(yán)重腎病綜合征的進(jìn)展期腎病的患者。

    一項(xiàng)針對(duì)5 例成人膜增生性腎小球炎患者治療的研究顯示：使用嗎替麥考酚酯（起始最大劑量為2 g/d,維持劑量平均為1.1 g/d,共應(yīng)用18個(gè)月）聯(lián)合激素治療后，12個(gè)月后尿蛋白由5 g/d降至2 g/d,18個(gè)月后為2.6 g/d,但在未治療組尿蛋白水平無(wú)變化。

    此外有限的非對(duì)照數(shù)據(jù)表明，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可能會(huì)減少某些膜增生性腎小球炎病人的蛋白尿[16-17].近年來一種雷公藤多苷的提取物t**tolide 因?yàn)橛薪档脱a(bǔ)體合成的功能，已開始試用于治療Ⅱ型膜增生性腎小球炎[18],但尚無(wú)定論。

    3.抗血小板和抗凝治療：

    對(duì)于成人膜增生性腎小球炎，早期有證據(jù)提示抗血小板治療可延緩病變進(jìn)展。一項(xiàng)研究結(jié)果表明聯(lián)合使用阿司匹林（975 mg/d）和雙嘧達(dá)莫（225 mg/d）1 年，較對(duì)照組延緩了腎小球?yàn)V過率的下降[1.3 ml/（min ? 1.73 m2）比19.6 ml/（min ?1.73 m2）],減少了3 —— 5 年內(nèi)進(jìn)入終末期腎臟病的比例（14%比47%）。

    但在10 年時(shí)，以上的差異并不顯著，提示一旦臨床有效，為持續(xù)獲益，可能需要延長(zhǎng)治療時(shí)間。目前尚不能確定“抗血小板療法”是否對(duì)“特發(fā)性”膜增生性腎小球炎有益。

    早期有研究提示經(jīng)與糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用的抗凝藥（如肝素、華法林）對(duì)“特發(fā)性”膜增生性腎小球炎有益，但一項(xiàng)前瞻性研究并未證實(shí)其有效性。

    4.保守治療方法：

    由于腎功能正常、沒有活動(dòng)性尿沉渣以及沒有腎病范圍蛋白尿的患者的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸相對(duì)良好，對(duì)這些患者可以采取保守治療，應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑以控制血壓和減少蛋白尿。但必須密切隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)腎功能的惡化。

    5.抗補(bǔ)體治療：

    對(duì)于補(bǔ)體介導(dǎo)的膜增生性腎小球炎的病因和發(fā)病機(jī)制更多的了解，使新的藥物（包括抗補(bǔ)體藥物）的治療理論上成為可行。不過目前的推薦主要是依據(jù)理論，而不是研究結(jié)果。例如，由于抗補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白自身抗體引起的膜增生性腎小球炎患者，可能會(huì)從免疫抑制治療（糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗）中獲益。

    而由補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因突變引起的膜增生性腎小球炎患者，可能受益于抑制膜攻擊復(fù)合物形成的藥物（依庫(kù)珠單抗）。依庫(kù)珠單抗，是一種抑制C5 激活的抗C5 單克隆抗體，已經(jīng)成功應(yīng)用于由于補(bǔ)體旁路途徑異常引起的非典型溶血性尿毒癥綜合征的患者。

    這類抗補(bǔ)體制劑在膜增生性腎小球炎 患者的作用尚未被闡述，但為未來的治療帶來了令人興奮的前景?？梢酝茰y(cè)血清中膜攻擊復(fù)合物水平升高的患者可能比水平正常的患者對(duì)依庫(kù)珠單抗有更好的反應(yīng)性。

    由于H因子缺乏引起的膜增生性腎小球炎患者，輸注血漿或者輸注H因子可能獲益。由于C3 腎炎因子可能參與了Ⅱ型膜增生性腎小球炎的發(fā)病，因此近年來有作者認(rèn)為可以將血漿置換試用于Ⅱ型膜增生性腎小球炎的治療，并且有治療有效的報(bào)道，但僅限于個(gè)例。

    而進(jìn)展期腎功能不全的患者以及腎活檢表現(xiàn)為嚴(yán)重小管間質(zhì)纖維化的患者不太可能從免疫抑制療法中受益。

    三、繼發(fā)性膜增生性腎小球炎的治療

    由于缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，以及目前導(dǎo)致膜增生性腎小球炎的多種致病過程尚未完全明確，因此不能提供給此類患者強(qiáng)有力的治療推薦。

    符合實(shí)際的考慮是建議由慢性感染引起的膜增生性腎小球炎患者要針對(duì)感染治療，由自身免疫性疾病引起的膜增生性腎小球炎要針對(duì)自身免疫性疾病進(jìn)行治療，同樣由單克隆丙種球蛋白病引起的膜增生性腎小球炎應(yīng)致力于緩解血液系統(tǒng)惡性疾病。

    一項(xiàng)最近研究納入了與單克隆免疫球蛋白沉積有關(guān)而沒有明顯的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的膜增生性腎小球炎病人，結(jié)果表明此類病人對(duì)利妥昔單抗治療有很好的反應(yīng)。

    四、小結(jié)

    兩種主要的病理生理因素-腎小球系膜區(qū)與毛細(xì)血管壁中免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，可能導(dǎo)致膜增生性腎小球炎的發(fā)生。當(dāng)膜增生性腎小球炎由免疫復(fù)合物介導(dǎo)時(shí)，必須評(píng)估感染、自身免疫性疾病以及單克隆丙種球蛋白病。

    根據(jù)電子顯微鏡下的表現(xiàn)，可將補(bǔ)體介導(dǎo)的膜增生性腎小球炎進(jìn)一步細(xì)分為致密物沉積病與C3 腎小球腎炎。當(dāng)膜增生性腎小球炎由補(bǔ)體介導(dǎo)時(shí)，必須評(píng)估旁路途徑。按照潛在的病理生理學(xué)過程評(píng)估膜增生性腎小球炎可能有助于選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?br />
    2012 年KDIGO指南的治療推薦：建議成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎小球炎患者，如臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和進(jìn)行性腎功能減退者，需接受口服環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合隔日或每日小劑量激素進(jìn)行初始治療，療程不超過6個(gè)月。

    然而由于缺乏高質(zhì)量的臨床實(shí)驗(yàn)，其證據(jù)水平很低（2D），需要我們?cè)谂R床實(shí)踐中結(jié)合中國(guó)的國(guó)情對(duì)其進(jìn)行觀察和驗(yàn)證。