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    隨著生活水平的提高，冠狀動(dòng)脈性心臟病的發(fā)病率近年來(lái)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。再生的血管很大程度上改善心肌的供血，從而緩解疾病的進(jìn)展。到目前為止，無(wú)論是在體內(nèi)還是體外的研究中，促血管生成的細(xì)胞因子誘導(dǎo)血管再生大多是利用單一的血管生成因子。它的療效還是有限的。近年來(lái)，對(duì)血管再生基因治療的研究為缺血性心臟疾病的治療提供了新的方向。隨著基因工程的開(kāi)展，基因重組技術(shù)與基因芯片技術(shù)的發(fā)展為血管再生在基因水平的研究創(chuàng)造了良好的基礎(chǔ)，文章就血管再生的基因治療進(jìn)行綜述。

    血管再生指的是從業(yè)已存在的血管上長(zhǎng)出新的血管，其機(jī)制有出芽、內(nèi)滋式生長(zhǎng)和內(nèi)皮細(xì)胞的插入。在某些應(yīng)激的情況下，如缺血缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等，內(nèi)源性的促血管生成細(xì)胞因子水平上調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞被刺激而促使血管生成。多年來(lái)，人們對(duì)外源性技術(shù)促進(jìn)血管再生進(jìn)行了大量的體內(nèi)和體外研究，促血管生成因子直接促進(jìn)血管再生，改善血供，在臨床試驗(yàn)中的安全性已經(jīng)被反復(fù)驗(yàn)證，但其實(shí)際應(yīng)用有限，一方面因?yàn)榧?xì)胞因子的表達(dá)時(shí)間短，難以維持一定數(shù)量的有效血管；另一方面，促血管生成因子治療缺血性心臟病價(jià)格昂貴，不利于臨床的大規(guī)模推廣?；诨蛑亟M技術(shù)的發(fā)展和對(duì)促血管生成因子信號(hào)通路研究的深入，基因治療為血管再生提供了一個(gè)新的方向?；蛑委煯a(chǎn)品使細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性的目的蛋白或多肽，從而發(fā)揮特異的生物治療作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的促血管再生的基因主要包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）基因，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）基因，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）基因，血管生成素（ANG）基因， 缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）基因等，抑制血管再生的基因包括Notch信號(hào)基因，p53等。血管再生促進(jìn)因子和抑制因子的平衡決定了在組織中觀察到的血管生成的凈效應(yīng)。

    1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

    VEGF是公認(rèn)的促血管再生的細(xì)胞因子，是一種潛在的細(xì)胞激動(dòng)劑，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，增加正在形成的毛細(xì)血管的通透能力。通過(guò)易化細(xì)胞中蛋白質(zhì)的外滲形成一種基質(zhì)，它有利于內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的遷移，并使微血管的通透能力增加，促進(jìn)血管生成。VEGF表達(dá)的調(diào)控較為復(fù)雜，HIF-1可誘導(dǎo)VEGF mRNA 的表達(dá)。野生型p53以劑量依賴(lài)方式下調(diào)VEGF mRNA表達(dá)。

    2 Notch

    Notch信號(hào)分子廣泛存在于無(wú)脊椎和哺乳動(dòng)物體內(nèi)，屬于高度保守的跨膜受體蛋白家族。Notch對(duì)腫瘤血管的萌發(fā)，尖端細(xì)胞的選擇，血管分支的出現(xiàn)，脈管系統(tǒng)的成熟及血管損傷后的修復(fù)都有重要的作用。Notch分子在體內(nèi)的濃度主要受 VEGFs的調(diào)節(jié)。Notch信號(hào)途徑主要有三部分構(gòu)成：Notch受體，Notch配體，CSL DNA結(jié)合蛋白。在脊椎動(dòng)物中，Notch的配體主要為Delta-like（DLL）。在斑馬魚(yú)胚胎中，Notch信號(hào)限制了再生血管的尖端細(xì)胞的表達(dá)。尖端細(xì)胞是血管生成過(guò)程中位于血管芽尖端的單個(gè)、高度極化且具有特殊形態(tài)和功能的細(xì)胞，由已存血管內(nèi)皮細(xì)胞分化而來(lái)，引導(dǎo)血管形成。尖端細(xì)胞無(wú)增殖能力，但具有高度遷移活性。尖端細(xì)胞增多時(shí)血管分支增多，密度增加 。Siekmann的研究反復(fù)驗(yàn)證了Notch對(duì)于血管再生的作用：VEGF受體-3（VEGFR-3）在部分動(dòng)脈的尖端細(xì)胞有所表達(dá)，并且在Notch缺乏的動(dòng)物中大量表達(dá)；Notch的配體DLL4的表達(dá)下調(diào)也能增加部分動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量。 Notch信號(hào)通過(guò)限制尖端細(xì)胞的數(shù)量減少血管的再生。另外，Notch信號(hào)可以通過(guò)減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF受體水平來(lái)抑制血管的再生。有研究證明，Notch還能上調(diào)血管生成相關(guān)基因，比如HES-1和HEY-2。

    3 缺氧誘導(dǎo)因子

    HIF-1是一種含有堿性區(qū)-螺旋-環(huán)-螺旋-PAS結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，直接或間接調(diào)控一系列基因的表達(dá)，包括細(xì)胞的生長(zhǎng)，血管再生，調(diào)節(jié)血管張力和細(xì)胞的無(wú)氧代謝。HIF-1是缺氧狀態(tài)下血管生成的核心調(diào)控因子，直接參與了缺氧組織內(nèi)血管生成的全過(guò)程。HIF-1以異二聚體形式存在，由 HIF-1α和HIF-1β亞基組成。細(xì)胞內(nèi)氧濃度精密調(diào)控著HIF-1α亞基的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活動(dòng)?；罨腍IF-1α誘導(dǎo)一系列缺氧應(yīng)答基因，包括一些VEGF-A亞型，血管生成素/Tie2系統(tǒng)，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PIGF）和其他促血管再生通路。在血管生成啟動(dòng)階段，通過(guò)合成NO使血管舒張，上調(diào)VEGF及其配體的表達(dá)而使血管通透性增強(qiáng)；進(jìn)展階段，通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白水解酶而降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)VEGF誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷徙和增生，在血管生成素-2的參與下形成結(jié)節(jié)狀的血管芽；血管形成階段，在VEGF、血管生成素-1及整合素作用下，單個(gè)血管芽生長(zhǎng)變形成血管腔，并與相鄰的血管芽相互吻合形成血管網(wǎng)；塑形和改造階段，通過(guò)血小板源性生長(zhǎng)因子，血管生成素-1的作用，使血管平滑肌細(xì)胞包繞新生血管，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，形成完整的血管壁結(jié)構(gòu)。在正常的有氧環(huán)境下，HIF-1α因?yàn)榻到庠黾雍娃D(zhuǎn)錄抑制處于低濃度狀態(tài)，當(dāng)組織細(xì)胞缺氧時(shí)，HIF-1α通過(guò)各種缺氧應(yīng)答基因的刺激迅速激活并高度表達(dá)。

    4 其他參與血管調(diào)節(jié)的信號(hào)和基因

    另外，蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號(hào)在增加心肌毛細(xì)血管密度方面有著重要的作用；血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧的情況下可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄像關(guān)增強(qiáng)子-1（RTEF-1）的高表達(dá)。RTEF-1的過(guò)多表達(dá)驅(qū)動(dòng)VEGF-A啟動(dòng)子的激活從而促進(jìn)血管再生[13]；研究表明尿激酶基因，shh蛋白基因也有促血管再生作用。

    5 基因治療存在的問(wèn)題及應(yīng)用前景

    近年來(lái)基因治療的研究是一個(gè)熱門(mén)，基因治療是相對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療的一場(chǎng)革命。在缺血性心臟疾病方面，重組蛋白和重組基因的有效性已經(jīng)取得一定的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持，但在臨床應(yīng)用方面仍然缺乏大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其有效性和安全性。在載體的選擇方面，目前主要有病毒載體和非病毒載體，病毒載體主要包括反轉(zhuǎn)錄病毒，腺病毒和腺相關(guān)病毒載體；非病毒載體包括脂質(zhì)體，染色體載體，分子耦聯(lián)載體等。如何找到一個(gè)安全，無(wú)毒并具有靶向特異性，高度穩(wěn)定的載體是基因治療的一大難題，也是研究的熱點(diǎn)之一。

    基因治療不僅可以降低全身不良反應(yīng)，而且可以延長(zhǎng)編碼蛋白持續(xù)釋放時(shí)間，引起更長(zhǎng)久的血管再生反應(yīng)。基因治療在生物活性、安全性和經(jīng)濟(jì)效益上比外源性的細(xì)胞因子具有更好的效果。目前的促血管再生治療大多應(yīng)用單一的促血管再生因子，隨著基因工程技術(shù)的成熟，基因治療機(jī)制被人們逐漸熟知，不僅可以采用單一的基因治療促進(jìn)血管再生，還可以聯(lián)合多個(gè)基因，或者聯(lián)合基因治療與細(xì)胞因子治療共同促進(jìn)血管的再生，改善缺血心肌的血供。