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    近年來由于手術及化療的進步，卵巢上皮性癌五年生存率由以往的30%上升至50%，相對于子宮頸癌、子宮內膜癌，仍是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的一類，僅2007年美國卵巢癌新發(fā)病例為22 430例，死亡15 280例，約為70%。究其原因：卵巢上皮性癌初診約70%已達晚期，盡管經一線治療（最大限度的腫瘤細胞減滅術配合足療程卡鉑、紫杉醇方案的聯(lián)合化療），大部分患者可獲得初治緩解，卻仍不能阻止約70%的患者復發(fā)，并且其中相當一部分患者對二線化療藥物欠敏感，這就使復發(fā)性卵巢上皮性癌的治療面臨極大的挑戰(zhàn)。一旦復發(fā)，治愈腫瘤的可能性微乎其微，此時的治療目標則是盡可能地延長患者生命及改善其生活質量，需要考慮的就不僅是藥物反應率（RR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS），更應該考慮患者的生存質量（QOL）及藥物的毒副作用（ADE）。

    在2009年美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟卵巢癌診治指南中將復發(fā)性卵巢癌分為鉑敏感型（距前次化療停止時間間隔≥12個月）、鉑部分敏感型（距前次化療停止時間間隔6～12個月）、鉑耐藥型（距前次化療停止時間間隔＜6個月）三種，并分別給予治療建議，但仍不能滿足臨床上復雜的、詭異的復發(fā)性卵巢上皮性癌的治療需要，特別是耐藥型卵巢癌。因此，對于復發(fā)性卵巢癌的治療幾乎沒有絕對的標準可循，強調患者個性化治療，充分考慮患者的意愿、化療的有效性、藥物的毒性累積、給藥的方便程度、患者的經濟承受力等多方面因素，甚至推薦患者進入臨床試驗，采用多手段、多方面的治療以揚長避短，可能是現(xiàn)階段的最佳治療方案。

    一、強調防病在先，加強早期診斷

    自古即有“大醫(yī)治未病”之說，防患于未然即是最好的治療。卵巢癌的病因至今仍不十分清楚，現(xiàn)有資料提示，歐美國家的卵巢癌發(fā)病率明顯高于亞洲國家，除了部分遺傳因素之外，是否與他們的飲食與肥胖有關？Renehan等在2008年Lancet 上發(fā)表的一篇薈萃分析顯示：肥胖很有可能成為多種癌癥的致癌首因。他們認為，三個激素系統(tǒng)（胰島素-胰島素樣生長因子、性激素、脂肪因子）可能參與其中，而這三個系統(tǒng)同樣也是卵巢上皮性癌的可能致病因素，因此，婦科腫瘤醫(yī)師有義務承擔起預防癌癥宣傳員的角色，督促教育公民養(yǎng)成良好的生活習慣，遏制肥胖，防患于未然。

    一旦患病，我們希望在疾病的最早期發(fā)現(xiàn)疾病，因為卵巢癌的分期是影響預后的重要因素，Ⅰa期和Ⅳ期患者的總體五年生存率分別為89%和13%。這樣看來，建立一套行之有效的卵巢癌篩查制度，從**到個人都能給予高度重視，以求早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而提高卵巢癌患者的生存率就顯得意義重大；其次，我們希望能有更敏感、更經濟、更方便的早期卵巢癌檢出方法應用于篩查。已有不少研究對此進行探討，其基本思路是以CA125為核心的腫瘤標記物的不同排列組合聯(lián)合超聲檢查，在眾多候選標記物中，人附睪蛋白4（HE4）極有希望入選。Hellstrm等檢測了37例卵巢癌、19例卵巢良性疾病和65例健康對照者的血清HE4及CA125水平，發(fā)現(xiàn)血清HE4比CA125能更好地區(qū)分卵巢癌患者和正常對照個體。

    2007年Moore等比較了HE4、CA125、可溶性間皮瘤相關肽、CA72-4、活化素A、抑制素、骨橋蛋白、人表皮生長因子受體2（HER2）和表皮生長因子受體9種腫瘤標記物在67例卵巢上皮性癌和166例卵巢良性疾病患者血清中的水平，將其與術后病理進行比較，結果顯示：良性腫瘤和卵巢癌患者之間，除HER2外各項腫瘤標記物水平差異均有統(tǒng)計學意義，在特異性同為95%的情況下，就單一標記物而言，HE4診斷卵巢癌的敏感性最高（72.9%）；就組合標記物而言，CA125和HE4聯(lián)合檢測的敏感性最高（76.4%）；而就良性腫瘤與卵巢癌Ⅰ期病變而言，HE4為最佳單用標記物。

    2008年Moore等分別檢測了患有盆腔腫物婦女的血清HE4和CA125的水平，采用Logistic回歸分析建立數(shù)學模型計算出絕經前、后婦女的卵巢癌風險預測值，結果顯示兩者聯(lián)合檢測能成功地預測患有盆腔腫物的婦女當中患卵巢癌的高風險個體，這就為此類患者盡早就診并引起醫(yī)務人員重視提供了很好的理論依據(jù)。董麗等應用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法檢測了30例卵巢惡性腫瘤、45例卵巢良性腫瘤、57例子宮內膜異位癥、8例盆腔炎和137例正常婦女血清中HE4和CA125水平，發(fā)現(xiàn)單項檢測診斷卵巢癌的特異性中HE4（正常值0～150 pmol/L）優(yōu)于CA125；兩者聯(lián)合可提高診斷率；當以HE4 150 pmol/L為界值時，診斷卵巢癌的正確率更高；以86 pmol/L為界值時有利于卵巢癌的篩查，降低漏診率。這樣看來，HE4聯(lián)合CA125和（或）超聲的檢測模式很有希望成為卵巢癌的篩查方法。

    二、規(guī)范一線治療，減少腫瘤耐藥

    一線治療的不規(guī)范容易增加腫瘤細胞的耐藥，以致常出現(xiàn)CA125下降緩慢或完成足療程的一線化療時CA125水平剛達到正?；蛉匀惠^高，從而出現(xiàn)一線化療停藥＜6個月內的復發(fā)。為避免此類情況的出現(xiàn)，盡量減少鉑耐藥型復發(fā)的機會，我們應當盡量做到以下幾點：

    （1）根據(jù)患者的體質、每種化療藥物的特點及患者的經濟能力，盡量按照指南推薦的一線方案規(guī)范用藥。循證資料顯示，應用PC（鉑＋環(huán)磷酰胺）、PAC（鉑＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）或PT（鉑＋紫杉醇）方案治療，多能達到較好的療效。治療過程中還應注意不斷評價患者的正負反應，若治療2～3個療程時，患者CA125持續(xù)不降或下降緩慢，或者患者出現(xiàn)極其嚴重的不良反應以致不能按時、足量的用藥則應考慮更改方案。曹澤毅等對959例一年內未控制與復發(fā)的卵巢癌進行分析，結果提示55.47%是因用藥劑量不足或不及時造成的，足以體現(xiàn)規(guī)范用藥的重要性。

    （2）減少不必要的術前化療，只有對確實難以直接手術的患者，為創(chuàng)造手術機會，不得已時應用1～2個療程。未手術時腫瘤的負荷量相對較大、腫瘤的組織學類型不清楚，所以化療用藥存在盲目性及相對用量不足的情況。不適時手術，未最大限度地減少腫瘤負荷，極易產生腫瘤耐藥，臨床上經常見到在腫瘤內科初治的卵巢癌患者因為第1～2個療程治療可能有效而沒能及時轉科手術，繼續(xù)化療至對藥物越來越不敏感時才考慮手術。這也是導致初治卵巢癌發(fā)展成頑固性癌或復發(fā)出現(xiàn)鉑耐藥的主要原因。

    三、恰當鞏固治療，體現(xiàn)已人為本

    鞏固維持治療是婦科腫瘤工作者最常采用的對抗卵巢癌復發(fā)的方法，初衷是希望借助于一線化療藥物的敏感性增加化療療程，加強初治效果，延緩腫瘤復發(fā)，甚至根治腫瘤。Foster 等收集了MEDLINE 數(shù)據(jù)庫收錄2001年1月至2009年1月發(fā)表的鞏固治療相關文章，發(fā)現(xiàn)除了GOG178試驗報道的單藥紫杉醇連續(xù)應用12個月較連用3個月延長了7個月的PFS外，幾乎未見有益的報道，即鞏固化療或放療可以延長PFS，但無延長OS的證據(jù)，并且多以增加毒副作用、降低QOL為代價。造成這種結果的原因可能在于我們沒能將腫瘤、患者、藥物這三者有機地結合起來，沒有考慮到在合適的時間、合適的場合給予合適的藥物。比如初次治療時，在癌細胞數(shù)量巨大的場合，我們任由患者的選擇放棄手術、化療，僅行中藥治療，試想會是什么結果？相反，倘若患者已處在疾病緩解期，癌細胞數(shù)量相對較少的場合，我們卻再次手術、聯(lián)合化療，是否也欠妥？因此，對于當今鞏固治療多采用強大的細胞毒藥物來攻擊極少量的且多處在G0期的腫瘤細胞的方法，除了高消耗、低效果外，還傷及正常的細胞，即錯誤的時間、錯誤的場合，用了錯誤的藥物。相反，在經過滿意的一線處理后，對付殘余的少量腫瘤細胞考慮采用破壞力相對較弱的治療手段，就像我們對待細菌感染：急重癥時靜脈內給予廣譜、高效抗生素；緩解后給予口服普通抗生素；基本痊愈時換成中藥活血化瘀、清熱解毒一樣，此時應用生物、靶向、免疫調節(jié)、抗激素、誘導分化，甚至中醫(yī)中藥等治療，或與細胞毒藥物交替序貫治療，不求快速全殲，只求穩(wěn)中有降，即使是和平共處，因其對患者的損傷小，仍然是恰當?shù)闹委煼椒?。這樣既可延長患者的復發(fā)間隔，又有機會使患者的骨髓抑制得到恢復，并且經濟實惠，為腫瘤復發(fā)再次用藥打下良好的基礎。

    四、努力做到因人而異、因瘤而異的個性化治療

    為什么晚期卵巢癌幾乎全部難以細胞學切凈，但并不是全部復發(fā)？為什么復發(fā)后有些采用原化療方案有效，有些無效？為什么同一類型、同樣分化程度的卵巢癌預后不同？為什么同一個患者的卵巢癌組織切片上其癌細胞的分化程度、免疫組化染色表達也有不同？為什么在治療和隨訪過程中患者的腫瘤標記物會發(fā)生變化？這一系列的疑問多年來一直困擾著相當一部分婦科腫瘤工作者，是否與腫瘤干細胞的自身遺傳不穩(wěn)定性（多次突變）使其失去單克隆性（出現(xiàn)亞克?。┒a生的腫瘤異質性有關？倘若如此，我們的治療就不應該是一個模式，應該是盡量針對每個患者、每個腫瘤的不同特性的個性化治療：可借鑒中醫(yī)的方法對患者辨證施治，分出陰陽虛實，做到相同疾病的不同用藥；再通過病理組織學方法對腫瘤仔細分辨，如細胞分化、癌組織/間質比例、腫瘤表面/深層結構功能、免疫組化表達、腫瘤標記物、DNA含量及細胞周期、激素受體、轉移灶與原發(fā)灶等多方面的不同，而不是僅滿足于只報告出腫瘤組織類型，也不應該將已報告出的眾多類型的上皮性卵巢癌在臨床上采用相同的標記物隨訪、相同的化療方案治療。這樣做雖然增加了一部分病理檢測的時間及費用，甚至對臨床醫(yī)師的辨證思維也提出了更高的要求，但對患者而言，對改善復發(fā)性卵巢癌治療的尷尬局面而言，是有益的。這樣的診治理念，也是中西醫(yī)結合治療疾病的積極體現(xiàn)。

    基于這種理念的治療目前已不少見，比如借鑒激素相關性治療在乳腺癌及前列腺癌治療中的成功經驗，對卵巢上皮性癌雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、促卵泡生成素（FSH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）及芳香化酶受體有優(yōu)勢表達或血激素水平較高的患者加入高效孕酮、三苯氧胺、GnRH激動劑（GnRHa）及芳香化酶抑制劑等抗激素治療已經顯示出臨床效果。另外，在病理免疫標記提示患者有血管內皮生長因子（VEGF）、HER2等優(yōu)勢腫瘤分子表達時給予相應的靶向治療、更先進的DNA微陣列技術檢測患者腫瘤基因譜表達的與化療方案療效相關的基因譜指導下的精確化療；在局限性復發(fā)灶植入125I粒子的內照射及為盡量減少全腹外照射對腸管、肝腎、骨髓等損傷而實施的四維CT指導下的全腹調強放療；考慮到腫瘤多克隆性而采用的序貫治療；對高凝血狀態(tài)患者給予的阿司匹林、小分子肝素等抗凝治療；對分化差的腫瘤堅持不懈地進行三氧化二砷、維甲酸等的誘導分化治療；對有可能手術者進行PET/CT指導下的再次手術治療等都不同程度地顯示出其優(yōu)越性。再者，還可以考慮借鑒中藥君臣佐使的組方原則來組合化療方案，并適時地給予中西醫(yī)結合治療等，這些都將為卵巢上皮性癌的治療帶來希望。

    對于復發(fā)性卵巢上皮癌的診治前途光明、道路曲折，需要我們勤于思考、不懈努力，希望在將來對于復發(fā)性卵巢上皮癌的診治會出現(xiàn)可喜的進步。