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    侵襲性自然殺傷細胞白血?。╝ggressive NK cell leukemia，ANKL）屬于成熟自然殺傷（NK）細胞腫瘤的一種，是以NK細胞系統(tǒng)性增生為特征，具有高度侵襲的臨床病程。由于該病少見，以往對其認識不充分，誤診率較高；同時該病進展迅速，大多數(shù)患者短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器功能衰竭，本文結(jié)合同濟醫(yī)院近期收治的5例侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）患者的臨床實踐經(jīng)驗，主要對侵襲性自然殺傷細胞白血病診斷與治療進行評述。

    一、侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）的概述

    1986年，F(xiàn)ernandez等從1例70歲男性白血病患者的外周血中建立了NK細胞來源的腫瘤細胞株，證實了侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）可發(fā)生于成年人，并具有惡性增殖的特性，文中首次采用了侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）的名稱。之后，逐漸有其他學者報道類似的病例。1990年Imamura等正式提出侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）是獨立于T細胞和B細胞之外的單獨存在于血液系統(tǒng)的惡性疾病。2001年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中將其正式命名為侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL），歸入成熟T細胞和NK細胞腫瘤中。

    1. 流行病學：Ryder等在2007年對中國9例侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）病例進行報道時，對過去所有以英文文獻發(fā)表的98例侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）的回顧分析顯示：任何年齡均可發(fā)病，58.5%患者在10～40歲發(fā)病，男性發(fā)病稍多于女性。多見于亞洲和高加索地區(qū)，其中日本患者最多，約占59%（63例），中國患者約占17%（20例）。2009年天津血液病研究所報道了9例中國患者[5]，國內(nèi)其他單位近幾年報道約有10余例，同濟醫(yī)院于2008年至2009年收治了5例侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）患者，目前尚未報道?？赡苓€有部分單位對該病認識不清，導致誤診。因此侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）在中國的流行病學資料并不全，該病在中國的發(fā)生率需要通過多中心的合作獲得。

    2. 臨床表現(xiàn)：70% 侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）患者起病時即可表現(xiàn)為B癥狀：發(fā)熱，體溫＞38.5 ℃，盜汗，體重下降。最常見的累及部位是骨髓、外周血、肝和脾，其次為淋巴結(jié)（約37%）。但任何器官均可累及，如皮膚、腎臟、肺、漿膜腔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、扁桃體、縱隔及睪丸等。該病有別于一般白血病，外周血和骨髓中的腫瘤細胞數(shù)量可能并不多，所以在過去亦稱為“侵襲性NK細胞白血病/淋巴瘤”。侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）患者白細胞可表現(xiàn)為異常增高，以淋巴細胞為主，也有表現(xiàn)為白細胞減少。部分患者可出現(xiàn)血紅蛋白及血小板減少，常出現(xiàn)凝血功能異常。疾病后期，幾乎所有患者都會有肝功能異常和全血細胞減少。乳酸脫氫酶通常升高。大多數(shù)患者呈侵襲性、暴發(fā)性的臨床過程，短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器功能衰竭，以肝功能衰竭為主，逐漸累及到其他臟器。病程中常出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血和嗜血細胞綜合征，尤其是在終末期。我院5例患者最后均有肝功能衰竭及凝血功能異常。

    肝功能異常可能是由攜帶Fas配體的NK細胞誘導表達Fas的肝細胞凋亡所致。侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）細胞同時表達趨化因子受體CXCR1和CCR5，因而侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）細胞對相應化學因子的趨化性增強。同時由侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）細胞和肝細胞產(chǎn)生的相應趨化因子如IL-8、RANTES（由正常T細胞分泌和表達）、巨噬細胞炎癥蛋白MIP-1a和MIP-1b的血清水平顯著增高。肝細胞產(chǎn)生的趨化因子和白血病細胞上的趨化因子受體相互作用在腫瘤細胞向肝臟移行過程中發(fā)揮了重要作用。引起嗜血綜合征的原因考慮與EB病毒感染的腫瘤細胞上調(diào)TNF-α的表達，TNF-α再與IFN-γ及其他細胞因子共同作用激活巨噬細胞所致，IFN-γ亦可通過自分泌方式阻止腫瘤細胞凋亡。

    二、侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）的典型特征

    1. 細胞形態(tài)學特征：侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）細胞的形態(tài)與大小均有相當大的異質(zhì)性。典型的侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）細胞通常表現(xiàn)為多形性，核圓形或不規(guī)則形，染色質(zhì)較細，核仁明顯或不明顯，胞質(zhì)豐富，淡染或弱嗜堿性，多數(shù)病例胞質(zhì)中存在粗大的嗜苯胺藍顆粒（圖1a,1b）。骨髓活檢組織中異常細胞常呈簇狀或片狀分布，核圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)致密，可有小核仁（圖1c）。其他類型白血病細胞在骨髓內(nèi)常為彌漫性分布，而骨髓繼發(fā)性腫瘤常為灶性分布。即使外周血NK大顆粒淋巴細胞明顯增高，骨髓病理部分仍然顯示腫瘤細胞散在或者成簇分布，這說明骨髓不是侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）腫瘤細胞初發(fā)部位。除腫瘤細胞外，常有多少不等的組織細胞反應，可伴嗜血細胞現(xiàn)象（圖1d）。此外，侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）骨髓組織學檢查可見大塊壞死，中間混有正常骨髓組織，以及不典型的單個核細胞。肝臟活檢可以發(fā)現(xiàn)肝組織大塊的壞死，肝臟門脈區(qū)及肝血竇區(qū)廣泛腫瘤細胞浸潤，伴有大量的巨噬細胞。我院1例侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）患者行脾臟切除術(shù)，病理切片顯示脾臟中無論紅髓或白髓都有廣泛的腫瘤細胞浸潤（圖1e），可伴嗜血細胞現(xiàn)象（圖1f）。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤細胞中等大，核分裂像多，胞質(zhì)中等量，淡染或弱嗜堿性，彌漫性排列，伴灶性壞死及散在分布的凋亡小體。間質(zhì)見大量反應性嗜血組織細胞及小淋巴細胞、漿細胞浸潤。可見到血管浸潤及微血管內(nèi)透明血栓形成。

    2. 遺傳學及免疫學特征：侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）細胞遺傳學異常形式多種多樣，屬異質(zhì)性疾病。很多學者試圖發(fā)現(xiàn)其存在的穩(wěn)定的遺傳學異常，但至今未發(fā)現(xiàn)特異性的細胞遺傳學異常，文獻報道最常見的染色體異常為6q缺失，但已知6號染色體長臂的異常同時還常見于急性淋巴細胞白血病以及B細胞淋巴瘤。其他異常包括11q缺失，13q缺失及多種染色體異?？梢酝瑫r存在。

    在NK細胞的發(fā)育過程中，其第一階段NK祖（progenitor NK，pro-NK）細胞和第二階段前體NK（precursor NK，pre-NK）細胞能分化成T細胞和樹突狀細胞，是具有三系潛能的T/NK/DC祖細胞。這些發(fā)現(xiàn)可用于解釋NK細胞、T細胞和樹突狀細胞間免疫表型和功能特點的相互重疊。因此NK細胞可表達T系相關的抗原CD2及CD7。Ryder等[4]在2007年對過去所有以英文文獻發(fā)表的98例侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）結(jié)合其自己報道的9例侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）病例的免疫表型分析結(jié)果顯示：CD2＋（99%）、CD56＋（99%）、HLA-DR＋（98%）、sCD3＋（0）、CD38＋（80%）、cCD3ε＋（70%）、CD7＋（62%）及CD16＋（46%）。我院6例侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）病例均有CD2、CD56及HLA-DR的表達，均無sCD3的表達。

    三、侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）的臨床診斷

    1. 診斷：目前，國內(nèi)外對侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）尚無統(tǒng)一的診斷標準，其診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、細胞形態(tài)學及免疫學特點綜合考慮。診斷要求滿足下列條件：
    （1）常有發(fā)熱、黃疸及肝、脾腫大，部分患者可有淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、腹腔積液等。
    （2）發(fā)病急，進展快，臨床呈侵襲性及爆發(fā)性的過程，預后差。
    （3）形態(tài)學：外周血和（或）骨髓中出現(xiàn)輕度不成熟的大淋巴細胞，胞質(zhì)淡染、可見嗜苯胺藍顆粒，核染色質(zhì)較細，偶見核仁，但是免疫表型提示為成熟NK細胞（CD941B＋）。
    （4）典型的免疫表型是sCD3－、cCD3ε＋/－及CD16－/＋CD56＋CD57－；T細胞、B細胞（CD19和CD20）和髓系（髓過氧化物酶）特異性標志抗原陰性。
    （5）T細胞受體（T-cell receptor，TCR）和免疫球蛋白重鏈（IgH）為胚系構(gòu)型。
    （6）有EB病毒感染的證據(jù)支持該診斷，但不能作為診斷的必要條件。
    （7）排除其他引起大顆粒淋巴細胞增多的疾病。

    多數(shù)文獻談到診斷標準時要求外周血和（或）骨髓中出現(xiàn)輕度不成熟的大淋巴細胞，免疫表型提示為成熟NK細胞。但我院收治1例患者流式細胞學及形態(tài)學檢測提示外周血及骨髓均無成熟NK細胞，但是在胸水中發(fā)現(xiàn)大量的NK細胞，其臨床表現(xiàn)及實驗室檢查均符合上述診斷標準，那么該患者是否可以診斷為侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）？我們認為除了外周血及骨髓外，在肝臟、脾臟或漿膜腔只要檢測到成熟NK細胞存在，臨床表現(xiàn)及其他實驗室檢查符合上述標準，就可以考慮侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）診斷。

    2. 侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）的鑒別診斷：

    （1）慢性NK淋巴細胞增多癥：以外周血中成熟NK細胞的慢性擴增為特點。當外周血中sCD3－CD56＋/－CD16＋NK細胞≥0.6×109/L，并持續(xù)至少6個月時可作出診斷。該病多見于成人，不具有侵襲性臨床病程，大多數(shù)患者無癥狀。表現(xiàn)為外周血大顆粒淋巴細胞持續(xù)增高，無發(fā)熱、肝脾腫大或淋巴結(jié)腫大。Oshimi等認為如NK細胞出現(xiàn)明顯核仁或發(fā)病年齡<40歲，出現(xiàn)肝、脾或淋巴結(jié)腫大，則支持侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）的診斷。慢性NK淋巴細胞增多癥患者即使在沒有接受治療的情況下，NK細胞的數(shù)量可以維持穩(wěn)定，甚至可自行緩解。只有極少數(shù)轉(zhuǎn)化為侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL），有EB病毒感染的NK細胞的患者易于演化，此類患者之前常有慢性活動性EB病毒感染、對蚊蟲叮咬高敏感或牛痘樣水皰史，對這類患者應密切隨訪，觀察有無克隆性NK細胞出現(xiàn)，因其最終可能進展為侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）或結(jié)外NK細胞淋巴瘤。

    （2）T細胞大顆粒淋巴細胞白血?。涸摬〕＠奂巴庵苎?、骨髓、肝和脾，淋巴結(jié)累及罕見。大多數(shù)病例呈惰性的臨床病程，偶見進展到可轉(zhuǎn)化為大細胞組成的外周T細胞淋巴瘤。伴有或不伴有貧血的嚴重的中性粒細胞減少是一個常見的特征。大顆粒淋巴細胞具有成熟的T細胞免疫表型，約80%的病例表現(xiàn)為：CD3＋TCRαβ＋CD4－CD8＋。一些學者提出臨床病程呈惰性、無進展性的病例可能是一種反應性淋巴細胞增多癥。

    （3）結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤：該病好發(fā)于亞洲人，以鼻和鼻外起病及侵襲性臨床病程為特點。主要為中年發(fā)病，男性多于女性。超過80%的病例累及鼻和鼻旁組織，包括上呼吸道和上消化道。典型的免疫表型為CD2＋CD56＋sCD3－cCD3ε＋，也與EB病毒密切相關，這些與侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）有相似之處。若結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤在初診時即處于白血病期，或后期發(fā)展為白血病，除非發(fā)現(xiàn)明確的鼻腔病變，否則兩者的鑒別將會非常困難。盡管有學者提出二者在本質(zhì)上是同一類腫瘤，但是比較基因組雜交分析顯示，侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）和結(jié)外NK/T淋巴瘤異常基因表達指紋有所不同，侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）常見基因組異常為1q擴增，7p15.1～p22.3與17p13.1缺失，結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤常見基因組異常為2q擴增，6q16.1～q27、11q22.3～q23.3、5p14.1～p14.3、5q34～q35.3、1p36.23～p36.33、2p16.1～p16.3、4q12和4q31.3～q32.1缺失。表明兩者應是NK細胞腫瘤中的不同亞型，屬于不同的疾病。

    四、侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）的治療及預后

    目前沒有確切的治療方法。文獻報道多采用聯(lián)合化療以及造血干細胞移植。多數(shù)患者對于傳統(tǒng)化療無反應或反應差，病情進展迅速。目前認為比較有效的化療藥物包括蒽環(huán)類藥物和左旋門冬酰胺酶。Suzuki等報道22例侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）患者，其中13例采用包括蒽環(huán)或蒽醌類藥物在內(nèi)的化療方案，3例患者取得了完全緩解，其中有2例患者繼而接受異基因骨髓移植或自體造血干細胞移植，生存期分別為39個月與22個月。Jaccard等報道2例侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）患者，均采用CHOP加左旋門冬酰胺酶方案，1例患者取得了完全緩解，繼而接受自體造血干細胞移植，生存45個月，另1例患者未緩解，生存2個月。天津血液病研究所報道了9例患者，其中5例患者采用CHOP方案化療，2例取得完全緩解，其中1例繼而行異基因造血干細胞移植，后復發(fā)死亡，生存時間為54周。上海市中美協(xié)作課題組報道9例侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL），其中5例采用CHOP方案，3例為VP方案，2例未化療，中位生存期60 d，大多數(shù)患者死于多器官功能衰竭和凝血功能異常。我院5例侵襲性自然殺傷細胞白血病（ANKL）患者，2例采取COP方案，1例采取Hyper-CVAD方案，均未緩解。另外2例還未開始化療就死于多器官功能衰竭和凝血功能異常?；熁颊咚烙趪乐馗腥竞投嗯K器功能衰竭。

    盡管目前有報道顯示造血干細胞移植有效，但由于移植治療侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）的經(jīng)驗比較少，其效果尚未能肯定。侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）腫瘤細胞表面表達P糖蛋白可能是其多藥耐藥的主要原因。應用不受P糖蛋白影響的藥物組成聯(lián)合化療方案可能有效。有學者嘗試使用環(huán)孢素以及類似物PSC 833，希望能夠逆轉(zhuǎn)耐藥，但是效果不理想。本病預后差的原因可能與未找到最佳治療方案有關，不排除化療后腫瘤細胞釋放大量細胞因子和化學因子，從而引起器官組織損傷、功能衰竭等，也可能與細胞本身生物學特性有關。

    大多數(shù)患者呈侵襲性、暴發(fā)性的臨床過程，在1～2年內(nèi)死亡。實際上，許多患者死于出現(xiàn)癥狀的幾天到幾周內(nèi)。對化療反應差，中位生存期一般在2個月左右。

    總之，侵襲性自然殺傷細胞白血?。ˋNKL）是一種少見的惡性血液疾病，病情發(fā)展迅速，多死于多臟器功能衰竭，目前尚沒有確切的治療方法，只有提高對該病的認識，做到早期診斷，才能為進一步的治療贏取時間。