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肺癌中的ALK融合，在臨床上被稱之為“黃金突變靶點”。之所以會這么說，是因為這部分晚期肺癌患者大都對分子靶向治療比較敏感，而且療效持續(xù)的時間也比較長。以第二代的針對ALK融合的分子靶向藥阿來替尼為例，ALK融合晚期肺癌患者一線使用阿來替尼中位PFS達到了3年，患者5年的生存率也達到了50%[1]，其療效不僅碾壓野生型人群，而且即便是EGFR敏感突變（19號外顯子缺失突變與21號外顯子L858R突變）的晚期肺癌患者也望塵莫及。

按此推論，ALK陽性的晚期肺癌患者接受分子靶向治療應(yīng)該都會取得比較好的效果。但是，在臨床中我們還是經(jīng)常能看到患者口服靶向藥之后不到1年就病情進展，甚至還會出現(xiàn)腫瘤“邊治邊長”的情況。這也成為了不僅困擾患者甚至臨床醫(yī)生的難題。

遺憾的是，在早期由于對分子靶向治療的認識不夠深入，檢測手段也有限，對療效差異的原因并沒有太多的研究報道。但是，隨著分子靶向治療臨床應(yīng)用的普及以及研究的深入，已經(jīng)可以對大部分出現(xiàn)快速耐藥患者的原因給出合理的解釋并采取針對性的治療策略了。由于這一領(lǐng)域觀念較新，更新也比較快。基于此，在下文中，我們將結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及臨床經(jīng)驗對ALK陽性晚期肺癌患者使用分子靶向治療出現(xiàn)療效差異的原因進行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

1、ALK的檢測問題

ALK融合在臨床上是非小細胞肺癌中除了EGFR敏感突變之后檢出率最高的驅(qū)動基因之一。目前國外報道的比例約為5%，但是實際上國內(nèi)的比例可能會更高些，尤其是在一部分年輕的患者，比如在45歲以下，其檢出率甚至達到了驚人的25%[2]，所以臨床上對于年輕的患者，如果條件允許的話，還是建議多次送檢，尤其是在首次檢測使用血液標本而檢測結(jié)果為陰性的前提下，應(yīng)該穿刺活檢再次行基因檢測。

2、如何預(yù)測ALK患者療效

2.1合并共突變

目前從分子層面預(yù)測療效的最充分證據(jù)也就是合并共突變的情況，簡單來講，也就是在檢出驅(qū)動基因突變比如EGFR敏感突變，ALK融合，RET轉(zhuǎn)位等的同時還檢測出一些其它基因突變，比如TP53突變,PTEN缺失等。盡管這一現(xiàn)象很早就在EGFR敏感突變晚期肺癌患者中被報道出來，但是由于發(fā)病人群數(shù)量的限制，在ALK陽性的晚期肺癌患者中共突變的情況報道的比較少同時也比較遲。目前發(fā)表的最新數(shù)據(jù)顯示，這部分患者在ALK陽性的晚期肺癌患者中的比例達到了30-40%，類似于EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌，TP53突變的出現(xiàn)也會使患者接受分子靶向治療的療效打折扣，比如相比于TP53野生型的患者，TP53突變型ALK陽性晚期肺癌患者使用分子靶向藥在很短的時間就會出現(xiàn)疾病進展（合并TP53共突變vs 不合并TP53共突變，疾病出現(xiàn)進展的時間 13.1m vs 27.6m）[3]。

2.2等位基因(VAF)的豐度

臨床在做基因檢測時，往往對所檢出的基因有一個反映基因突變程度的數(shù)值，也就是等位基因的豐度（VAF）。其豐度是否跟療效有關(guān)也其實一直是學(xué)術(shù)屆關(guān)注的話題，爭議的焦點就在于如何設(shè)定檢出的截點值以及選擇使用統(tǒng)一且規(guī)范的檢測方法。因為不同的基因在同一瘤種中表達水平不一樣，即便是同一基因在同一瘤種的不同時間點進行檢測得出的數(shù)值也可能會不一樣。

盡管還存在一些爭議，但是，最新發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，如果將豐度截點值設(shè)定為1%的話，相比于豐度小于1%的接受分子靶向治療的ALK融合晚期肺癌患者，豐度大于1%的患者療效也要差些（VAF大于1% vs VAF小于1%，疾病出現(xiàn)進展的時間 14.7m vs 32.2m）[4]，這也似乎反映出治療前腫瘤負荷水平的高低也會直接影響到療效。

2.3基因亞型

目前包括肺癌在內(nèi)的很多實體腫瘤的分子靶向治療其實已經(jīng)深入到分子亞型層面，EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌的分子分型與療效密切相關(guān)就是代表性的例子。

盡管位于EGFR基因的不同位點，EGFR19號外顯子缺失突變與21號外顯子L858R突變對分子靶向治療的敏感性就不一樣，目前發(fā)表的研究數(shù)據(jù)幾乎無一例外的顯示EGFR19號外顯子缺失突變患者的療效普遍優(yōu)于21號外顯子L858R突變的患者，即EGFR 19號外顯子缺失突變的晚期肺癌患者才是真正意義上的“治療敏感人群”。同樣的道理，在臨床對ALK的檢測中會檢出ALK融合的不同變異亞型，比如常見的V1，V3，V2等，越來越多的累積的證據(jù)顯示，不同亞型患者接受靶向治療的療效也會存在差異，比如V1型患者的療效就普遍優(yōu)于V3型，這也就是V3型的人群被一些研究貼上“預(yù)后不良標簽”的主要原因所在[5]。所以，臨床在判斷療效時，患者最初基因檢測報告中的ALK變異亞型分類也是一個重要的考慮因素。

2.4多因素共存

前面已經(jīng)提到了3個因素會影響患者接受靶向治療的療效甚至預(yù)后。這些因素除了會單獨存在以外，在臨床中更多是以混合的形式存在，比如就有20%的ALK融合V3型的患者合并TP53共突變等，出現(xiàn)這種情況，其預(yù)后相比于單純V1型同時無TP53共突變的患者其療效會更低，而如果這部分患者基線ALK豐度值還大于1%的話，其療效則會被進一步打折扣，三種情況如果同時出現(xiàn)的話其療效會更差。反過來，如果患者是ALK融合V1型，VAF的豐度小于1%同時不存在TP53共突變的情況時，其預(yù)后也會好很多，很多臨床研究入組的都是這類患者，這也就是為什么真實世界中肺癌患者的療效同臨床研究中報道的療效存在差異的主要原因了。

3、個體化治療

盡管各個研究報道的數(shù)據(jù)不一樣，但是，保守估計在真實世界中合并不良預(yù)后因素的ALK融合陽性晚期肺癌患者比例至少在50%以上，其中同時合并多個預(yù)后因素的患者更是不在少數(shù)。

由于這部分患者的預(yù)后不佳在首次確診之后就可以大致“預(yù)測”，所以臨床在做治療的時候可能要注重精準以及個體化，而不是簡單按照指南，隨意選擇靶向藥物進行治療。

按照詢證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，目前這部分患者的治療還是傾向于聯(lián)合治療以延緩耐藥，比如分子靶向治療聯(lián)合化療（培美曲塞，紫杉醇，多西他賽等），聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療（貝伐珠單抗，安羅替尼等），或者采用所謂多藥聯(lián)合的模式，比如將分子靶向治療，抗腫瘤血管生成治療以及化療三者都進行聯(lián)合，只有這樣，才有可能扭轉(zhuǎn)這部分人群預(yù)后不佳的局面。

總結(jié)

在最近的10年，針對ALK的分子靶向治療得到了飛速的發(fā)展，患者的預(yù)后也有了顯著的改善。盡管發(fā)展迅猛，潛力巨大，這其中也存在很多問題沒有解決，比如耐藥的機制，治療模式的優(yōu)選，應(yīng)用范圍的拓展等等。最后，盡管存在這樣那樣的問題，但我們?nèi)匀豢梢郧逦目吹?，精準以及個體化治療將會是未來的趨勢與方向，也只有這樣，患者的預(yù)后與療效才能得到最大程度上的改善。

參考文獻

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[5] Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, Lin CC, Soo RA, Riely GJ, Ou SI, Clancy JS, Li S, Abbattista A, Thurm H, Satouchi M, Camidge DR, Kao S, Chiari R, Gadgeel SM, Felip E and Martini JF. ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2019; 37: 1370-1379.