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黏附蛋白（cohesin）是一種由SMC1、SMC3、STAG1/2和RAD21四個核心亞基構(gòu)成的蛋白質(zhì)復合物。它們與細胞表面黏附分子一起共同形成了一層致密膜包裹住細胞膜上各種生物活性物質(zhì)，并通過這些膜蛋白來完成一系列復雜而精細的生理生化活動。在細胞分裂的過程中，它扮演著至關(guān)重要的角色，參與染色體結(jié)構(gòu)的維持、有絲分裂的準備以及染色體的分離等關(guān)鍵步驟。

在有絲分裂的早期階段，黏附蛋白會緊密地將染色體上的姐妹染色單體連接在一起，從而形成了染色體聯(lián)會的復雜結(jié)構(gòu)。當一個染色體發(fā)生斷裂后，其配對片段又可重新結(jié)合成另一完整的新個體。確保有絲分裂過程中每個染色體的正確復制和分離，以確保遺傳信息的精準傳遞，從而保障遺傳信息的完整性。同時，它也是調(diào)控細胞周期進行以及細胞分化發(fā)育的重要機制之一。此外，黏附蛋白在多個生物學過程中扮演著重要角色，包括但不限于DNA損傷修復、基因表達和基因組拓撲結(jié)構(gòu)的維護等。

然而，研究人員在美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的探索中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復合物的另一項重要功能，該功能為數(shù)十年來癌癥研究人員所面臨的一些難題提供了解決方案。

Science Advances發(fā)表的一項研究“Cohesin regulates alternative splicing”表示，黏附蛋白對選擇性剪接具有調(diào)節(jié)作用。研究的作者之一、NCI的免疫學家Dinah Singer表示:“在急性骨髓性白血?。ˋML）的原發(fā)患者細胞中，存在黏附蛋白突變，從而導致剪接發(fā)生改變。”這種變化與腫瘤相關(guān)基因表達密切相關(guān)。研究表明，在某些情形下，異常的選擇性剪接調(diào)控可能會引發(fā)癌癥的發(fā)生和進展。黏附蛋白在AML和其他類型的癌癥的進展中也扮演了一定的角色，這一事實暗示著其在癌癥的發(fā)展中具有重要作用。此外，還發(fā)現(xiàn)一些藥物能誘導腫瘤組織產(chǎn)生一種與正常組織細胞不同的黏連狀態(tài)。

當基因的編碼區(qū)出現(xiàn)不同的組合方式時，在不同的細胞類型或發(fā)育階段中，會出現(xiàn)一種選擇性的剪接現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可以編碼多種不同的蛋白質(zhì)。選擇性剪接是一種普遍存在于真核生物基因組序列之中的保守性調(diào)控機制。在細胞發(fā)育和死亡等多種過程中，選擇性剪接扮演著至關(guān)重要的角色。高達95%編碼蛋白基因具有選擇性剪接作用。這種選擇可以導致許多不同類型的基因功能改變，如轉(zhuǎn)錄激活和蛋白質(zhì)翻譯后修飾等。當基因突變發(fā)生時，核苷酸在剪接位點上的位置會發(fā)生插入或刪除的變化。這種現(xiàn)象在人類和哺乳動物都有發(fā)現(xiàn)。這些剪接突變與AML中的一系列基因變異密切相關(guān)，其中有20%的病例呈現(xiàn)出了凝聚素突變的特征。凝膠電泳和免疫熒光檢測證實了這種聚集素突變導致黏連現(xiàn)象的產(chǎn)生。因此，研究人員正在探究黏附蛋白的突變是否與選擇性剪接存在關(guān)聯(lián)。

在此項研究中，Dinah和她的研究團隊通過誘導RAD21核心成分的分解，以消耗HCT116細胞中的黏附蛋白。他們將該技術(shù)用于分析那些具有高表達黏附蛋白的小鼠腫瘤組織中的剪接情況。在對黏附蛋白耗盡的細胞系進行RNA測序研究時，研究人員發(fā)現(xiàn)，各種形式的選擇性剪接都受到了明顯的影響，與對照組相比。

研究人員對HCT116細胞在黏附蛋白耗盡或未耗盡的情況下的轉(zhuǎn)錄率進行了比較，結(jié)果表明黏附蛋白并非通過影響轉(zhuǎn)錄來間接影響剪接過程。因此，他們認為黏附蛋白對轉(zhuǎn)錄的抑制作用是導致基因表達量下降的主要原因之一。先前的研究表明，溴結(jié)構(gòu)域蛋白BRD4和黏附蛋白在整個細胞周期中都扮演著重要的角色，此外，BRD4還有助于調(diào)控細胞內(nèi)和體內(nèi)的選擇性剪接。那么，BRD4和黏附蛋白之間是否存在協(xié)同作用，以調(diào)整剪接過程。

圖：正常條件下黏連蛋白亞基RAD21和剪接因子U1-70的顯微鏡圖像

研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞中的BRD4和黏附蛋白在單獨或同時耗盡時，其剪接模式表現(xiàn)出不同的特征，即BRD4和黏附蛋白各自對一部分剪接進行調(diào)節(jié)，而對另一部分剪接進行共同調(diào)節(jié)。這可能是導致在小鼠體內(nèi)發(fā)生不同程度黏連現(xiàn)象的原因之一PLAs和免疫共沉淀的結(jié)果及重組黏附蛋白與BRD4的結(jié)合能力測試說明，BRD4與黏附蛋白之間存在著直接的相互作用，這種相互作用是由PLAs和免疫共沉淀檢測結(jié)果所證實的。

在研究AML中黏附蛋白的作用時，研究人員使用了一組獨立的、公開可用的患者樣本RNA測序數(shù)據(jù)集。在三組數(shù)據(jù)的分析中，第一組患者的黏附蛋白發(fā)生了突變，但剪接因子并未發(fā)生突變；第二組患者的剪接因子也發(fā)生了突變，但黏附蛋白沒有發(fā)生突變；而第三組對照組的黏附蛋白和剪接因子均沒有發(fā)生任何突變。此外，我們也比較了不同性別的受試者之間是否存在差異性。如果黏附蛋白的突變不是影響選擇性剪接的一個因素，那么第一組和第三組的剪接方式應該是相同的。本研究對不同組織來源的黏連基因進行鑒定并將其應用于臨床診斷及治療藥物篩選中，為進一步開發(fā)新藥提供參考。研究發(fā)現(xiàn)，在樣本中存在黏附蛋白突變的情況下，出現(xiàn)了一種獨特的剪切模式。為了進一步驗證黏附蛋白突變對選擇性剪接的直接影響，研究人員對兩個經(jīng)過單點突變改造的小鼠胚胎干細胞克隆進行了分析，結(jié)果表明剪接模式發(fā)生了改變，同時與剪接因子的相互作用減少，從而證實了因果關(guān)系。

這項發(fā)現(xiàn)為研究黏附蛋白在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用提供了更為深入的探索空間，為科學家們帶來了新的可能性。研究人員已經(jīng)確定一種黏連分子與腫瘤細胞表面的受體結(jié)合后能夠激活免疫系統(tǒng)對癌細胞進行攻擊。黏附蛋白是一種有效的治療AML和其他類型癌癥的方法，這意味著我們可以采用特定的策略來應對這一挑戰(zhàn)。然而，此項研究仍受制于若干限制條件。盡管AML患者樣本數(shù)量有限，科學家們?nèi)孕枭钊胙芯恳则炞C這些發(fā)現(xiàn)是否普遍存在于其他癌癥類型之中。此外，黏附蛋白的具體機制尚未被深入研究，因此需要進一步探索相關(guān)領(lǐng)域的研究。

總體而言，這項研究為我們提供了一種全新的視角，以便更好地理解癌癥的發(fā)生和進展。黏附蛋白在細胞中發(fā)揮著重要作用，它不僅能夠促進腫瘤血管生成，還能調(diào)節(jié)癌細胞增殖和分化以及維持正常組織結(jié)構(gòu)等多種生物學過程。通過探索黏附蛋白的另一種作用，科學家們得以深入研究與癌癥相關(guān)的問題，并探索新的治療方案。

參考文獻：

[1] Singh AK, Chen Q, Nguyen C, et al. Cohesin regulates alternative splicing. Sci Adv. 2023 Mar;9(9):eade3876. doi: 10.1126/sciadv.ade3876.

[2] [2]https://www.the-scientist.com/news-opinion/mutated-cohesin-throws-dna-splicing-out-of-whack-resulting-in-cancer-70998