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近年來(lái)，以PD-1/PD-LI抗體、CTLA-4抗體為代表的免疫治療給腫瘤學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了革命性的變化，并且我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA)也陸續(xù)批準(zhǔn)PD-1抗體來(lái)治療淋巴瘤、肺癌、肝癌等國(guó)內(nèi)適應(yīng)證。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑的卓越療效展示出巨大潛力，很多腫瘤患者卻依然缺乏療效（單藥有效率20%~40%),這與腫瘤本身缺少抗原性、機(jī)體淋巴細(xì)胞貧瘠、免疫反應(yīng)受到抑制等有關(guān)。免疫應(yīng)答包括了腫瘤抗原釋放、抗原遞呈、淋巴細(xì)胞活化、免疫分子形成及免疫效應(yīng)等一系列反應(yīng)。消融治療可快速、大量地促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的暴露與釋放，增強(qiáng)腫瘤抗原性，使機(jī)體免疫系統(tǒng)“錨定”腫瘤；增強(qiáng)血管通透性，運(yùn)送更多的CD8+T淋巴細(xì)胞到瘤內(nèi)，以發(fā)揮細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的“導(dǎo)彈”殺傷作用。隨著消融技術(shù)的不斷提高以及設(shè)備更新?lián)Q代，消融治療已被廣泛應(yīng)用于包括肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌、轉(zhuǎn)移性肺癌等多個(gè)領(lǐng)域，消融聯(lián)合免疫治療模式亦“嶄露頭角”，顯示出較好的療效及安全性。個(gè)體化選擇的微創(chuàng)消融技術(shù)模式以及合理聯(lián)用免疫療法，有望成為未來(lái)治療各種惡性腫瘤的重要治療策略。

1.消融治療分類

 腫瘤消融（ablation)是在影像設(shè)備的引導(dǎo)下，經(jīng)皮穿刺腫瘤組織，利用物理或化學(xué)的方法，直接使腫瘤壞死，達(dá)到原位滅活，“切除”腫瘤目的。包括化學(xué)消融（chemicalablation)和能量消融（energy-based ablation).前者主要利用無(wú)水乙醇、乙酸、溶瘤病毒等毀損腫瘤，后者包括射頻消融（radio-frequency ablation,RFA)、微波消融（microwave ablation,MWA)、激光消融（laser ablation,LA)和高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound ablation,HIFU)幾種常用熱消融方式、以及冷凍消融（cryoablation,Cryo-A)。

2.消融激活和增強(qiáng)機(jī)體免疫狀態(tài)

腫瘤患者大多處于“免疫抑制”狀態(tài)，以肝癌為例，肝癌患者外周血和腫瘤局部，特別是癌組織內(nèi)的免疫狀態(tài)明顯受抑，包括自然殺傷細(xì)胞（NK),淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK),白介素－2,CD3+、CD4+的T細(xì)胞，CD4+/CD8+T細(xì)胞的比值等明顯降低。而免疫效應(yīng)最終依靠CD8+T細(xì)胞以殺傷腫瘤細(xì)胞，機(jī)體“火力不足”的狀態(tài)將不利于免疫治療。最早在2006年，Alessandro Zerbini等觀察到肝細(xì)胞癌患者射頻后表達(dá)更多的CD56和CD8+T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞等，提示熱消融治療本身能夠觸發(fā)先天免疫以啟動(dòng)腫瘤特異性免疫。

近年來(lái)多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，除提高淋巴細(xì)胞數(shù)量外，熱消融治療還通過(guò)其他多種途徑參與了腫瘤的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)，其中重要的一點(diǎn)是：消融原位滅活產(chǎn)生大量抗原，包括熱休克蛋白、外泌體等，與滅活的留于體內(nèi)而形成的腫瘤細(xì)胞“疫苗”一起，作為“新抗原”在免疫效應(yīng)啟動(dòng)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。其他作用途徑包括：（1)消融治療提高紅細(xì)胞的免疫功能：Siegel等于1981年發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞具有免疫功能，C3b作為常見(jiàn)的補(bǔ)體受體之一，90%分布在紅細(xì)胞膜上，局部消融治療后C3b表達(dá)明顯升高，人血管中免疫復(fù)合物清除率較治療前顯著升高；（2)消融治療降低機(jī)體免疫抑制：消融直接殺死惡性腫瘤，減輕甚至清除腫瘤負(fù)荷，多種由腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子如可溶性IL-2受體、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、VEGF及TGF-B2等在局部消融治療后顯著降低，從而改善了腫瘤導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)；（3)改善腫瘤局部微環(huán)境免疫功能狀態(tài)，腫瘤血管通透性增加，有助于藥物及免疫細(xì)胞在腫瘤組織聚集等。

基于以上機(jī)制，消融后免疫效應(yīng)獲得不同程度的增強(qiáng)，術(shù)區(qū)旁的微小病灶可被消除，甚至有時(shí)會(huì)產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（abscopal effecl),即針對(duì)腫瘤局部治療時(shí)（消融、放療等），非治療區(qū)域之外的病灶亦縮小。有實(shí)驗(yàn)觀察到同一患者不同部位的癌結(jié)節(jié)，位于中間位置的癌結(jié)節(jié)消融后，另外未治療癌結(jié)節(jié)會(huì)出現(xiàn)先增大后退縮的現(xiàn)象，而內(nèi)部免疫細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)增加，并與受治療結(jié)節(jié)內(nèi)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞表型相同。雖然這種現(xiàn)象較為少見(jiàn)，但它對(duì)癌癥的影響可能是顯著的，亦引發(fā)對(duì)消融聯(lián)合免疫治療的探索。

3.低溫冷凍消融抑制免疫

低溫冷凍消融是采用超低溫來(lái)破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，以達(dá)到消融腫瘤組織的目的。與射頻和微波消融不同，冷凍消融對(duì)免疫系統(tǒng)的作用表現(xiàn)為激活或者抑制的雙重性作用。近期研究認(rèn)為，冷凍消融對(duì)免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制主要取決于細(xì)胞的死亡機(jī)制，主要表現(xiàn)為腫瘤中心區(qū)的壞死和周圍帶的凋亡，一般認(rèn)為壞死可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)容物的釋放，而這些因子通常具有刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的作用；而凋亡時(shí)不釋放細(xì)胞內(nèi)容物（抗原、熱休克蛋白和高遷移率族蛋白B1),所產(chǎn)生的細(xì)胞碎片不能被樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells,DC)吞噬，故不引起炎癥反應(yīng)，并可導(dǎo)致局部免疫耐受和免疫抑制。有研究認(rèn)為，冷凍消融的頻次影響腫瘤生長(zhǎng)和局部T細(xì)胞募集，影響到機(jī)體冷凍消融后處于免疫活化或免疫抑制狀態(tài)。Sabel MS等，通過(guò)改變冷凍速率來(lái)分析冷凍消融治療小鼠乳腺癌的免疫效應(yīng)影響，發(fā)現(xiàn)高速冷凍能顯著增加特異性T細(xì)胞在腫瘤引流淋巴結(jié)中的表達(dá)，抑制性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）數(shù)量減少，肺轉(zhuǎn)移灶減少，從而提高生存率。越來(lái)越多的證據(jù)表明單純冷凍消融治療不足以產(chǎn)生足夠的臨床免疫效果，如何應(yīng)用冷凍消融技術(shù)實(shí)現(xiàn)最大化的冷凍免疫效果，尚待進(jìn)一步研究。

4.消融治療聯(lián)合免疫治療

消融治療術(shù)后可快速釋放大量新的抗原，是真正意義上的體內(nèi)腫瘤疫苗，但其誘發(fā)的免疫反應(yīng)尚不足以完全消滅腫瘤或阻斷腫瘤復(fù)發(fā)；另一方面，PD-1/PD-LI抑制劑可發(fā)揮長(zhǎng)效的免疫效應(yīng)，但為何PD-L1表達(dá)陽(yáng)性和TMB-H的部分患者響應(yīng)度仍不理想呢？將二者聯(lián)合使用，期望能夠提供一種合理的解決方案：消融產(chǎn)生內(nèi)源性主動(dòng)免疫疫苗作用，刺激人體免疫系統(tǒng)，加入外源性免疫治療可獲得“助燃放大作用”；消融治療降低腫瘤負(fù)荷，減少TrmgCD4+T細(xì)胞數(shù)量，減輕腫瘤免疫抑制；增加血管通透性，招募更多的CD84T細(xì)胞，增加腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILA),從而協(xié)助輸送更多的“火力”。通過(guò)諸多途徑改善腫瘤的免疫微環(huán)境，使得消融暴露出的新抗原最終轉(zhuǎn)為腫瘤免疫原性。

5.化學(xué)消融聯(lián)合免疫治療

除了物理消融，近來(lái)化學(xué)消融聯(lián)合免疫治療也獲得突破性的研究進(jìn)展。有研究根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs)的存在與否，將腫瘤分為“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，換言之，熱腫瘤是有浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的腫瘤，而冷腫瘤則相反?！盁帷焙汀袄洹狈从车氖悄[瘤是否有免疫原性。已有的研究證明，免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑對(duì)大量“熱腫瘤”有非常好的效果，而對(duì)“冷腫瘤”則基本無(wú)效。因此，免疫檢查抑制劑是通過(guò)影響不同類型的T細(xì)胞從而來(lái)啟動(dòng)抗癌免疫攻擊的，如果腫瘤內(nèi)本來(lái)就缺乏T細(xì)胞，那么這些抑制劑也很難起效。使用溶瘤病毒進(jìn)行瘤內(nèi)注射的化學(xué)消融治療，一則能夠直接造成腫瘤細(xì)胞裂解死亡，此外還能夠在細(xì)胞裂解后釋放集落刺激因子，造成局部的炎癥環(huán)境，從而吸附大量T細(xì)胞浸潤(rùn)，可將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，從而增強(qiáng)免疫療法的抗腫瘤活性。2017年《Cell》雜志發(fā)布的一項(xiàng)研究采用溶瘤病毒（T-VEC)和PD-1單抗（Pembrolizumab)聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，患者總緩解率為62%,其中33%為完全緩解，這一聯(lián)合療法的緩解率高于比單獨(dú)使用這兩藥治療的預(yù)期緩解率（通常約為35%~40%)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)使腫瘤進(jìn)入免疫治療時(shí)代。消融治療可快速有效的破壞腫瘤，提高抗原釋放和暴露，與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用能夠進(jìn)一步消滅殘留的亞臨床病灶，以鞏固消融治療的療效，同時(shí)改善腫瘤的免疫微環(huán)境，產(chǎn)生持久的抗腫瘤免疫功能，為未來(lái)腫瘤治療方向提供一種新的思路。

參考文獻(xiàn)

1.Li Q, Chen K, Huang W, Ma H, Zhao X, Zhang J, et al. . Minimally Invasive Photothermal Ablation Assisted by Laparoscopy as an Effective Preoperative Neoadjuvant Treatment for Orthotopic Hepatocellular Carcinoma. Cancer Lett (2021) 496:169–78. doi: 10.1016/j.canlet.2020.09.024.

2.Rettman P, Blunt MD, Fulton RJ, Vallejo AF, Bastidas-Legarda LY, Espa?a-Serrano L, et al. Peptide: MHC-Based DNA Vaccination Strategy to Activate Natural Killer Cells by Targeting Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptors. J Immunother Cancer (2021) 9(5):1912–22. doi: 10.1136/jitc-2020-001912.

3.Duan X, Wang M, Han X, Ren J, Huang G, Ju S, et al. . Combined Use of Microwave Ablation and Cell Immunotherapy Induces Nonspecific Immunity of Hepatocellular Carcinoma Model Mice. Cell Cycle (Georgetown Tex) (2020) 19(24):3595–607. doi: 10.1080/15384101.2020.1853942.

4.Yoon JS, Song BG, Lee J-H, Lee HY, Kim SW, Chang Y, et al. . Adjuvant Cytokine-Induced Killer Cell Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score-Matched Analysis of Real-World Data. BMC Cancer (2019) 19(1):523. doi: 10.1186/s12885-019-5740-z.

5.Xia Q-H, Lu C-T, Tong M-Q, Yue M, Chen R, Zhuge D-L, et al. . Ganoderma Lucidum Polysaccharides Enhance the Abscopal Effect of Photothermal Therapy in Hepatoma-Bearing Mice Through Immunomodulatory, Anti-Proliferative, Pro-Apoptotic and Anti-Angiogenic. Front Pharmacol(2021) 12:648708. doi: 10.3389/fphar.2021.648708 .