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腸道微生物與人體免疫系統(tǒng)的聯(lián)系

人體微生態(tài)系統(tǒng)包括口腔微生態(tài)系統(tǒng)、皮膚微生態(tài)系統(tǒng)、泌尿微生態(tài)系統(tǒng)和胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)。胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)的核心構成是腸道菌群。腸道不僅是人體重要的消化器官，而且是人體免疫應答的最前沿陣地。人體免疫系統(tǒng)的70%~80%集中于胃腸道。因此，腸道既是機體最大的儲菌庫，又是機體防御疾病的最大堡壘。

腸道微生物群通過調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應來塑造宿主的免疫系統(tǒng)。腸黏膜包括腸上皮細胞（intestinal epithelialcells,IEC)和固有層。IEC含有杯狀細胞和帕內(nèi)特細胞（Paneth cell,又稱潘氏細胞）。杯狀細胞產(chǎn)生黏液層，通過空間位阻阻礙微生物與IEC的結合，并作為微生物黏附的可釋放誘餌。相反，微生物是產(chǎn)生黏液的先決條件（如無菌小鼠中沒有黏液層）。此外，Paneth細胞通過釋放抗菌肽來阻止微生物入侵，這些抗菌肽可維持內(nèi)黏液層的無菌性。IEC深處的固有層含有多種免疫細胞，包括抗原呈遞細胞如樹突細胞（dendritic cells,DC)、T細胞和B細胞。

微生物通過與表達模式識別受體（pattern recognition receptors,PRR)的免疫細胞如Toll樣受體（Toll-like receptors,TLR)的相互作用來觸發(fā)局部免疫反應。微生物及其衍生產(chǎn)

物（如細菌成分、副產(chǎn)物、代謝物）通過與PRR的相互作用激活局部DC,導致激活的DC從胃腸道移動到腸系膜淋巴結（mesenteric lymph nodes,mLNs),呈遞微生物來源的抗原，隨后誘導初始T細胞分化為效應T細胞，特別是調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell,Treg)和T輔助17細胞（T helper 17 cells,Th17細胞）。這些效應T細胞一部分遷移回胃腸道并影響局部免疫反應，另一部分進入體循環(huán)并影響全身免疫。Treg通過釋放抗炎細胞因子（如IL-10、TGF-β)或參與DC,介導免疫系統(tǒng)從促炎狀態(tài)向抗炎狀態(tài)的轉化。相反，Th17細胞通過分泌免疫刺激細胞因子（如IL-17)或通過激活和募集中性粒細胞來介導免疫系統(tǒng)向促炎狀態(tài)的轉化。

腸道微生物影響腫瘤免疫治療療效

癌細胞在宿主中存活的能力是通過產(chǎn)生免疫抑制微環(huán)境實現(xiàn)的，增強宿主免疫是免疫的重要策略。腫瘤免疫療法包括ICB、治療性單克隆抗體（monoclonal antibody,MAb)、腫瘤疫苗、過繼T細胞轉移（adoptive cell transfer,ACT)、小分子抑制劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。免疫治療療效具有異質性。微生物群通過調(diào)節(jié)宿主的局部和全身免疫反應影響免疫治療的療效。因此，利用微生物及其代謝產(chǎn)物有助于確定癌癥免疫療法的生物標志物和治療靶點。

（一）腸道微生物與過繼細胞轉移免疫療法

全身照射（total body irradiation,TBI)后ACT療法的抗癌效果由腸道微生物群決定。研究發(fā)現(xiàn)，TBI促進腸道微生物轉移到次級淋巴器官，增加微生物來源的TLR4-脂多糖（LPS）的循環(huán)水平，并刺激DC表達促炎細胞因子。細菌消除后TBI治療效果即喪失，即細菌消除后抑微生物易位，減少活化DC的數(shù)量，并降低抗腫瘤免疫力，從而取消ACT治療的療效。腸道微生物群通過LPS與TLR4的結合影響ACT的抗癌活性。TLR4缺陷的荷瘤小鼠對ACT治療無反應，而LPS的去除降低了TBI縮小腫瘤的有益作用。

（二）腸道微生物與免疫檢查點抑制劑療法

人體和小鼠模型中，腸道微生物群對ICI治療的療效有顯著影響。一般來說，對ICI治療有反應的患者中富含的腸道微生物被認為是“有利的”，而那些對ICI治療無反應患者中富含的腸道微生物被認為是“不利的”。FMT或口服有益微生物通常會增強小鼠模型中ICI的功效。

抗生素對ICI抗腫瘤活性的影響因腫瘤類型和治療策略而異。例如，在接受抗生素治療的黑色素瘤、結腸癌或肉瘤小鼠中，細胞毒性T細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)阻斷的功效顯著減弱。細菌消融降低了程序性細胞死亡1(programmed cell death 1,PD-1)/程序性細胞死亡1配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)阻斷對非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC)、腎細胞癌（renal cell carcinoma,RCC)和尿路上皮癌患者的臨床獲益。與這些發(fā)現(xiàn)一致，NSCLC或RCC患者在ICI治療開始后1個月內(nèi)使用抗生素的生存期比未接受抗生素的患者短。相反，細菌消融有益于胰腺癌患者，其中豐富的瘤內(nèi)微生物會產(chǎn)生免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。PD-1阻斷劑和抗生素協(xié)同作用，賦予了胰腺癌患者的抗腫瘤能力。

腸道微生物群通過微生物群與宿主之間的復雜相互作用來調(diào)節(jié)局部和全身抗腫瘤免疫效應，從而影響ICI的療效。一方面，有利微生物可通過在腫瘤引流淋巴結中誘導Th1依賴性免疫反應并將DC轉變?yōu)榇傺谞顟B(tài)來提高CTLA-4阻斷的功效。另一方面，有利微生物通過激活DC和腫瘤特異性CD8T細胞提高PD-1/PD-L1阻斷的療效。對CTLA-4阻斷有反應的、具有有利微生物患者的循環(huán)Treg比無反應者少。

此外，對PD-1抑制劑有反應的、具有有利微生物的患者具有豐富的循環(huán)Th17細胞，而具有不利微生物的無反應者的特征是大量活化的Treg和骨髓源性抑制細胞（myeloid-derivedsuppressor cells,MDSC).有利的微生物會激活抗原加工和呈遞，并增強循環(huán)腫瘤床中存在的Th17細胞的功能。相反，無應答者的抗腫瘤免疫因Th17細胞功能受損、Treg和MSDC激活、促炎性骨髓細胞有限浸潤到腫瘤床以及抗原加工和呈遞減少而被消除。

免疫治療可產(chǎn)生許多免疫相關不良反應（immune-relatedadverse event,IRAE),特別是由于腸黏膜損傷、腸屏障破壞和腸道通透性增加導致細菌移位進而發(fā)生的免疫相關性結腸炎，這通常會導致治療中斷。某些微生物會增加ICI誘導的毒，而其他微生物會降低免疫介導的不良事件的風險。然而，對ICI誘導的毒性具有保護性或不利影響的特定微生物的身份目前尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤患者中，大量的擬桿菌屬與CTLA-4誘導的結腸炎風險較低有關。擬桿菌屬物種的保護作用可以通過它們的免疫抑制作用來解釋，因為這些微生物通過促進Treg分化來增強抗炎免疫。另一項研究發(fā)現(xiàn)FMT通過促進腸道微生物群的重建和增加結腸黏膜中抗炎Treg的數(shù)量來治愈難治性ICI誘導的結腸炎。

目前的免疫療法，尤其是ICI治療，主要探討免疫療法通過激活T細胞介導的抗腫瘤免疫來發(fā)揮抗腫瘤作用。相比之下，迄今為止，B細胞尚未得到廣泛研究。2020年，三個獨立的研究小組已經(jīng)證明B細胞和三級淋巴結構（tertiarylymphoid structure,TLS)是ICI療效的關鍵決定因素。在癌癥患者中，B細胞浸潤和腫瘤組織中TLS的存在與對ICI的反應增加呈正相關。此外，對ICI有反應的患者與無反應者相比，B細胞和TLS特征通常更豐富。鑒于B細胞和TLS對ICI反應的顯著影響，增強B細胞反應和激活TLS的療法有望作為T細胞介導的免疫療法的補充。如上所述，微生物群對宿主的免疫力有巨大影響。因此，操縱影響B(tài)細胞和TLS的微生物和／或其成分是增強免疫治療功效的重要潛在策略。

參考文獻

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