2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應(yīng)用原則的專家解讀
內(nèi)容概要：編者按：在歷經(jīng)半年的精心準(zhǔn)備之后，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會于近期公布了《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應(yīng)用原則的專家共識》，由此填補了國內(nèi)該領(lǐng)域指南/共識的空白。該共識是在充分參考國內(nèi)外指南、充分復(fù)習(xí)大量文獻(xiàn)、充分專家討論的基礎(chǔ)上制定的，對不同腎功能分期患者如何選擇口服降糖藥進(jìn)行了建議和指導(dǎo)?！秶H糖尿病》特邀諶貽璞教授和郭曉蕙教授對該共識制定的背景、目的及主要內(nèi)容進(jìn)行解讀。
重視慢性腎臟病患者降糖治療的安全性
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院諶貽璞教授訪談
Q: 目前我國慢性腎臟病（CKD）的流行情況如何？
A: 從本世紀(jì)開始，國內(nèi)由北京大學(xué)第一醫(yī)院王海燕教授領(lǐng)頭開展了一系列有關(guān)CKD的流行病學(xué)調(diào)查，我本人也曾對云南西雙版納和內(nèi)蒙古呼倫貝爾地區(qū)少數(shù)民族的CKD患病情況進(jìn)行過調(diào)查，廣州余學(xué)軍教授對**地區(qū)也進(jìn)行過流調(diào)。這些流調(diào)結(jié)果顯示，我國成人CKD患病率大約在10%~13%，這與國際上報道的患病率相當(dāng)。王海燕教授在2009~2010年期間，聯(lián)合全國許多省份的腎科醫(yī)生開展了一項全國抽樣調(diào)查顯示，我國成人CKD的患病率是10.8%，該結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。由此可見，我國CKD患病率是相當(dāng)高的。
Q: CKD患者如何實現(xiàn)降糖治療的安全性？
A: 在腎功能減退的情況下，口服降糖藥及其活性代謝產(chǎn)物有可能因代謝障礙而發(fā)生蓄積。例如，磺脲類藥物在體內(nèi)蓄積會導(dǎo)致低血糖；雙胍類藥物蓄積則可能導(dǎo)致乳酸酸中毒，盡管乳酸酸中毒的發(fā)病率不高，但一旦發(fā)生就會造成很嚴(yán)重后果，這是需要引起我們重視的。
在一部分慢性腎功能不全患者中，胰島素的降解和排泄出現(xiàn)障礙，因此容易蓄積而引發(fā)低血糖。但是，也有一部分患者在尿毒素的作用下產(chǎn)生胰島素抵抗，從而使得胰島素需要加量。鑒于目前臨床很難區(qū)分這兩種情況，因此從小劑量起始、逐漸增加胰島素劑量的做法是比較安全的。
Q: 您如何評價格列奈類藥物在CKD患者中的應(yīng)用？
A:格列奈類藥物是口服降糖藥中的一個重要類別，目前臨床常用的包括瑞格列奈和那格列奈兩種。對于瑞格列奈，無論是糖尿病治療共識還是在腎功能不全患者中進(jìn)行的研究都一致顯示它可以在CKD1~5期足量使用，并不會產(chǎn)生藥物蓄積及增加低血糖風(fēng)險。而對于那格列奈，其中間代謝產(chǎn)物M1有輕度的降糖活性（仍然有促胰島素分泌作用，效力是其原型的1/5），因此M1的蓄積有可能造成低血糖，為此本次專家共識建議在CKD3b~4期患者中減量使用，以防出現(xiàn)低血糖。
Q: CKD患者開始透析治療的時機是什么？
A: 相對于非糖尿病CKD患者而言，糖尿病腎病患者進(jìn)行腎臟替代治療的時機更早。具體而言，國內(nèi)CKD患者常在血清肌酐>8 mg/dl（707 μmol/L）或腎小球濾過率（GFR）<10 ml/min/1.73m2時進(jìn)行透析，而糖尿病患者則在血清肌酐>6 mg/dl（530.4 μmol/L）或GFR<15~20 ml/min/1.73m2時就進(jìn)行透析。
Q: 透析患者在使用口服降糖藥方面有何注意事項？
A:透析患者的降糖藥應(yīng)用原則與糖尿病合并CKD患者相一致，此外還需注意藥物是否能夠被透析所清除，這主要決定于藥物的血漿蛋白結(jié)合率：蛋白結(jié)合率高則難以透出；蛋白結(jié)合率低則能夠被透析清除，而需要在透析后補充藥物劑量。
瑞格列奈可以安全地應(yīng)用于慢性腎臟病全程
北京大學(xué)第一醫(yī)院郭曉蕙教授訪談
Q: 《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應(yīng)用原則的專家共識》的制定目的是什么？
A: 由于糖尿病的流行，包括內(nèi)分泌科在內(nèi)的很多臨床科室都會遇到合并CKD的糖尿病患者，也因此都要面臨為這類患者選擇降糖藥物的問題。鑒于此，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會在大量文獻(xiàn)及循證證據(jù)的基礎(chǔ)上，制定了該共識，以期為臨床醫(yī)生提供臨床診療建議和指導(dǎo)，使這部分患者的降糖治療有據(jù)可依。
Q: 2型糖尿病合并CKD患者在選擇口服降糖藥時應(yīng)考慮哪些因素？
A: 應(yīng)考慮兩方面因素：①患者因素，如患者的血糖情況、腎功能情況等；②藥物因素，如這些降糖藥物在體內(nèi)的代謝過程、是否通過腎臟排泄、代謝產(chǎn)物是否有降糖活性等。
Q: 哪種口服降糖藥在不同腎功能的CKD患者中適用范圍最廣？
A: 就目前上市的口服降糖藥而言，瑞格列奈可以安全地應(yīng)用于CKD全程（CKD 1~5期）而不會發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這是其他口服降糖藥所無法比擬的（表1）。在臨床上，對于CKD 1~3期患者，瑞格列奈無需調(diào)整劑量；對于CKD4~5期患者，瑞格列奈也無需調(diào)整劑量，若為起始用藥則推薦從每餐前0.5 mg開始使用。
Q: 瑞格列奈在腎功能不全患者中應(yīng)用的優(yōu)勢是什么？
A:一方面，瑞格列奈主要通過肝膽系統(tǒng)進(jìn)行代謝和排泄；另一方面，該藥物的代謝產(chǎn)物沒有降糖活性，因此更為安全。而且，瑞格列奈的作用和代謝時間非常短，因此低血糖風(fēng)險較小，在重度腎功能不全患者中也有證據(jù)顯示其并未顯著增加低血糖風(fēng)險。另外，瑞格列奈的降糖作用非常明確，能夠有效控制糖尿病患者的高血糖狀態(tài)。
瑞格列奈安全性證據(jù)
●瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無蓄積：受試者被分為腎功能正常組、輕/中度CKD組、重度CKD組，連續(xù)7天服用瑞格列奈，結(jié)果顯示：各組內(nèi)比較，第1天與第7天血藥濃度[In(Cmax)]無統(tǒng)計學(xué)差異；CKD組與腎功能正常組相比，血藥濃度[In(Cmax)]無統(tǒng)計學(xué)差異。（CliniPharmacol Ther. 2000;67(1):7-15.）
●在腎功能不全患者，瑞格列奈未顯著增加低血糖風(fēng)險：在導(dǎo)入期（繼續(xù)入組前降糖治療），受試者的低血糖發(fā)生率隨腎功能損害加重而增加；在瑞格列奈治療期，低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度不相關(guān)。（Diabetes Care. 2003;26(3):886-891.）
●不同程度腎功能不全患者均可處方瑞格列奈：2012年西班牙一項研究顯示，在GFR 45~59 ml/min/1.73m2患者中瑞格列奈使用率為38.9%，在GFR 15~29
ml/min/1.73m2患者中這一比例增加至76.7%。相比之下，二甲雙胍、磺脲、DPP-4抑制劑均表現(xiàn)為隨腎功能惡化而使用率下降。（Nefrologia.2012;32(3):367-373.）
●透析不影響瑞格列奈的作用：藥代動力學(xué)研究顯示，與正常腎功能和腎功能不全（包括輕中度和重度）患者相比，透析患者的最大血藥濃度或到達(dá)最大血藥濃度的時間并無顯著差異
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