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    醫(yī)生手中有胰腺炎的最新證據(jù)，知情患者手中有最終決定權(quán)

    目前，腸促胰島素類(lèi)藥物導(dǎo)致2型糖尿病患者罹患急性胰腺炎的問(wèn)題引起了大量關(guān)注。Li及同事（BMJ 2014 Apr 24;348:g2780 研究1）和Faillie及同事（BMJ 2014 Apr 15;348:g2366 研究2）的研究可以幫助我們?cè)谶x擇降糖藥時(shí)決定是否應(yīng)該考慮腸促胰島素類(lèi)藥物的這個(gè)副作用。

    與其他降糖藥一樣，盡管腸促胰島素類(lèi)藥物——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑/gliptins作用機(jī)制簡(jiǎn)單，但在降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。由于腸促胰島素類(lèi)藥物不會(huì)導(dǎo)致低血糖，不增加體重（如gliptins）甚至可以減輕體重（如GLP-1受體激動(dòng)劑），并且其劑量易于口服（如gliptins）或注射（如GLP-1受體激動(dòng)劑），患者可能更傾向于選擇這種藥物。鑒于這些優(yōu)點(diǎn)，專(zhuān)家建議將它們列為繼二甲雙胍之后的二線(xiàn)降糖藥物。在美國(guó)，由于腸促胰島素類(lèi)藥物價(jià)格為二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物的70倍左右，部分患者選擇時(shí)除了需要考慮到經(jīng)濟(jì)因素外，導(dǎo)致急性胰腺炎可能性是否同樣影響了他們的決定呢？

    安全性研究提示，關(guān)于腸促胰島素類(lèi)藥物可能增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，從它們進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)就存在了，而到2013年，這一問(wèn)題已廣為人知。從那時(shí)起，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局和歐洲藥品局開(kāi)始審查，進(jìn)行動(dòng)物毒理學(xué)研究，并且對(duì)已有試驗(yàn)和觀(guān)察性研究整合評(píng)估，尋找可靠且充足的證據(jù)判斷二者之間的聯(lián)系。目前，這兩個(gè)機(jī)構(gòu)已認(rèn)定這類(lèi)藥物可以使用，但確實(shí)存在導(dǎo)致胰腺炎的可能。

    第1篇相關(guān)的文獻(xiàn)是包括隨機(jī)和觀(guān)察性研究的嚴(yán)謹(jǐn)、全面的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析。其中的大多數(shù)證據(jù)來(lái)自55個(gè)獲得資助的隨機(jī)試驗(yàn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)為低到中度；沒(méi)有研究專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)來(lái)確定和評(píng)估急性胰腺炎。這些研究中，患者患急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素（如老年、肥胖、糖尿病病程、急性胰腺炎病史、膽結(jié)石、酗酒）的多少未知。排除高?；颊?，僅對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行小范圍的小于6個(gè)月的服藥試驗(yàn)，并且進(jìn)行相關(guān)效果評(píng)估，可以避免偏倚。最終的結(jié)果表明，基于腸促胰島素的藥物沒(méi)有明顯增加患者患急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

    此外該系統(tǒng)性綜述同時(shí)納入了5項(xiàng)觀(guān)察性研究，與隨機(jī)試驗(yàn)相比，其急性胰腺炎發(fā)作較多，并且樣本量大，人群更具代表性——考慮到這種藥物的市場(chǎng)價(jià)格，可能還包括了一些社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的人群。這些研究被認(rèn)為存在中到重度的偏倚，對(duì)暴露和結(jié)局的判定能力有限，對(duì)混雜因素的判斷也有限。雖然我認(rèn)為這里可能存在對(duì)這種藥物的偏見(jiàn)，然而，存在于觀(guān)察性研究文章發(fā)表的偏倚還是明顯的。雖然大部分的研究認(rèn)為急性胰腺炎的發(fā)生危險(xiǎn)并未明顯增加，但研究結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。

    在其他相關(guān)論文中，F(xiàn)aillie及其團(tuán)隊(duì)的報(bào)告樣本量極大，患者來(lái)自英國(guó)臨床實(shí)踐研究網(wǎng)中的實(shí)踐數(shù)據(jù)庫(kù)及醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)；其嚴(yán)格的權(quán)限認(rèn)證為結(jié)果提供了可靠保證20本研究有效報(bào)告了未使用腸促胰島素類(lèi)藥物的2型糖尿病患者的患急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)為：年發(fā)病率0.15%o這項(xiàng)研究同樣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種藥物和急性胰腺炎之間存在明顯聯(lián)系[危害比（HR）1.00,95%可信區(qū)間（CI）0.59——1.70].此結(jié)果與薈萃分析中隨機(jī)試驗(yàn)[比值比（OR）1.11,95%CI 0.57——2.17]的結(jié)果一致，在與磺脲類(lèi)、二甲雙胍或胰島素相比較，并且矯正磺脲類(lèi)藥物服用史，結(jié)果并無(wú)改變。本文或之前研究均未發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎和腸促胰島素類(lèi)藥物劑量或服用時(shí)間之間聯(lián)系的有效證據(jù)，同時(shí)也無(wú)證據(jù)證明GLP-1受體激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑對(duì)急性胰腺炎有特速效應(yīng)。

    現(xiàn)有的證據(jù)（低到中度的可靠性）表明，腸促胰島素類(lèi)藥物沒(méi)有明顯增加急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。毫無(wú)疑問(wèn)，急性胰腺炎是一種嚴(yán)重的致死性疾病，但其發(fā)病率并不高，在2型糖尿病患者中，每年每10000人中約有15人發(fā)病。如果這些藥物確實(shí)會(huì)升高急性胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，那么從上述結(jié)果可以假設(shè)，急性胰腺炎的發(fā)病率至少應(yīng)該增加16人（95%CI 7——23）每萬(wàn)人每年。并且如果僅在低風(fēng)險(xiǎn)人群中使用腸促胰島素類(lèi)藥物，理論上，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該更低。正在進(jìn)行的心血管安全試驗(yàn)和新的大樣本觀(guān)察性分析可能很快就能提供新的證據(jù)。

    在對(duì)患者的治療過(guò)程中，這項(xiàng)證據(jù)應(yīng)該與患者共享，滿(mǎn)足他們?cè)谶x擇藥物時(shí)的知情權(quán)，而非作為二甲雙胍之后的指定選擇。實(shí)際上，由于腸促胰島素類(lèi)藥物可能增加急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，在患者被要求考慮該藥物時(shí)，很可能會(huì)持反對(duì)意見(jiàn)；然而在詳盡地基于證據(jù)的討論后，患者和他們的醫(yī)生最終可能發(fā)現(xiàn)腸促胰島素藥物的安全性，部分與BMJ雜志現(xiàn)在發(fā)表的研究結(jié)論一致。鑒于該證據(jù)目前存在爭(zhēng)議，在最終決定前進(jìn)行討論將是非常明智的選擇。

    [上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 陳海冰譯 賈偉平校，譯自：Montori VM. The safety of incretin based drugs.BMJ 2014 Apr 24;348:g2779,來(lái)源：英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志中文版2014年10月第17卷第5期 ]

    研究1:

    腸促胰島素治療和2型糖尿病患者胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)：隨機(jī)和非隨機(jī)研究的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析（Li L,et al. Incretin treatment and risk of pancreatitisin patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-**ysisof randomiscd and non-randomised studies. BMJ 2014 Apr 24;348:g2780）

    目的：探討2型糖尿病患者使用基于腸促胰島素治療的相關(guān)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

    設(shè)計(jì)：系統(tǒng)性綜述和薈萃分析。

    數(shù)據(jù)來(lái)源：Medline,Embase,theCochrane Central Register of Controlled Trials（CE***AL），ClinicalTrials. gov.

    入選標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)和非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，前瞻性或回顧性隊(duì)列研究，成人2型糖尿病患者使用胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑的病例對(duì)照研究，與安慰劑、生活方式改變，或積極的抗糖尿病藥物治療相比。

    數(shù)據(jù)收集和分析：由兩位受過(guò)訓(xùn)練的評(píng)價(jià)者***篩選符合條件的研究，評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并提取數(shù)據(jù)。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)用改進(jìn)的Cochrane工具，而觀(guān)察性研究應(yīng)用改進(jìn)的紐卡斯?fàn)?渥太華量表來(lái)評(píng)估偏倚。我們使用Peto比數(shù)比來(lái)匯集隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行4次預(yù)先設(shè)定的亞組分析和事后亞組調(diào)查分析。由于觀(guān)察指標(biāo)和數(shù)據(jù)形式的變異，我們對(duì)觀(guān)察性研究的描述沒(méi)有匯總分析。

    結(jié)果：60項(xiàng)研究（n=353639），其中包括55項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=33350）和5項(xiàng)觀(guān)察性研究（3項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，以及兩項(xiàng)病例對(duì)照研究；n=320289）。匯總分析55項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（存在低風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)偏倚的涉及37例胰腺炎事件，原始事件率0.11%），并沒(méi)有提示與腸促胰島素使用相關(guān)的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加，與對(duì)照組相比[比值比（OR）=1.11,95%可信區(qū)間，0.57——2.17].對(duì)腸促胰島素不同類(lèi)型的估計(jì)得出了類(lèi)似的結(jié)論：GLP-1激動(dòng)劑與對(duì)照組相比（OR=1.05,95010可信區(qū)間，0.37——2.94）；DPP-4抑制劑與對(duì)照組相比（OR=1.06,95%可信區(qū)間，0.46——2.45）。根據(jù)控制類(lèi)型、模式、治療時(shí)間以及個(gè)體化的腸促胰島素制劑分析，發(fā)現(xiàn)各亞組之間的效應(yīng)沒(méi)有差異，通過(guò)另一種統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行的敏感性分析也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異，而效果測(cè)量分析也沒(méi)有顯示出在效應(yīng)評(píng)估中的重要差異。3項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究（存在中等到高等風(fēng)險(xiǎn)偏倚的涉及1466例胰腺炎事件，原始事件率0.47%）也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與艾塞那肽（一項(xiàng)研究，調(diào)整后的OR= 0.93,95%可信區(qū)間，0.63——1.36;在另一項(xiàng)研究中，OR=0.9,95%可信區(qū)間，0.6——1.5）或者磷酸西他列?。ㄐＵL(fēng)險(xiǎn)比1.0,0.7——1.3）相關(guān)的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的增加；一項(xiàng)存在中等風(fēng)險(xiǎn)偏倚的病例對(duì)照研究（病例組1003例，對(duì)照組4012例）也提示沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)（調(diào)整OR=0.98,0.69——1.38）。但是，另一項(xiàng)存在中等風(fēng)險(xiǎn)偏倚的病例對(duì)照研究（病例組1269例，對(duì)照組1269例）提示使用艾塞那肽或者磷酸西他列汀與顯著增加的急性胰腺炎幾率相關(guān)（與對(duì)照組相比應(yīng)用藥物2年，調(diào)整的OR=2.07,1.36——3.13）。

    結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，使用腸促胰島素治療的患者其胰腺炎的發(fā)病率較低，并且這些藥物不會(huì)增加胰腺炎的危險(xiǎn)。但是，目前的證據(jù)尚不明確，更多精心設(shè)計(jì)的觀(guān)察研究尚需進(jìn)行，以明確建立風(fēng)險(xiǎn)增加的程度。

    研究2:

    2型糖尿病患者腸促胰島素藥物與急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究（Faillie JL,et al. Incretin baseddrugs and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes:cohort study BMJ 2014 Apr 15;348:g2366）

    目的：與磺脲類(lèi)藥物相比，腸促胰島素藥物是否會(huì)增加2型糖尿病患者急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

    設(shè)計(jì)：人群隊(duì)列研究。

    背景：英國(guó)680位全科醫(yī)生為臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)鏈作出重要貢獻(xiàn)。

    受試人群：2007年1月1日至2012年3月31日初次使用腸促胰島素治療的患者與51712例使用磺脲類(lèi)藥物的患者進(jìn)行對(duì)比，隨訪(fǎng)日期截至2013年3月31日。

    主要方法：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于計(jì)算腸促胰島素治療患者相對(duì)磺脲類(lèi)藥物患者發(fā)生急性胰腺炎的危險(xiǎn)度及95%可信區(qū)間。模型經(jīng)過(guò)十分之一倍高維傾向得分矯正。

    結(jié)果：腸促胰島素治療患者急性胰腺炎的發(fā)病率為1.45/1000人（95%可信區(qū)間為0.99——2.11），服用磺胺類(lèi)藥物患者的發(fā)病率為1.47（1.23——1.76）。與使用磺脲類(lèi)藥物患者相比，腸促胰島素藥物相關(guān)的急性胰腺炎發(fā)生率無(wú)明顯升高（高維傾向得分校正后危險(xiǎn)度：1.00,95%可信區(qū)間為0.59——1.70）。

    結(jié)論：與使用磺脲類(lèi)藥物患者相比，使用腸促胰島素藥物不會(huì)增加急性胰腺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)。盡管該結(jié)論讓人欣慰，但不能排除患病風(fēng)險(xiǎn)被其他因素中和的可能，因此該結(jié)論仍需其他研究的證實(shí)。