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    輕微型肝性腦病(MHE)是指部分肝硬化患者無(wú)明顯肝性腦病(HE)臨床表現(xiàn)，但通過(guò)精細(xì)的神經(jīng)心理或神經(jīng)生理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)患者存在認(rèn)知功能障礙。MHE也可發(fā)生于門(mén)體分流患者?；赪estHaven分期，HE臨床上分為Ⅰ～Ⅳ期。近期有學(xué)者將MHE和I期HE統(tǒng)稱(chēng)為隱性肝性腦病(covertHE)，相應(yīng)的顯性肝性腦病(overtHE，OHE)則為Ⅱ～Ⅳ期HE。

    絕大多數(shù)肝硬化患者在病程過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)不同程度的腦病。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)與肝硬化嚴(yán)重程度不同，各地MHE的發(fā)生率差異較大。據(jù)國(guó)外資料報(bào)道肝硬化患者M(jìn)HE的發(fā)生率為30％～84％，國(guó)內(nèi)1991～2003年文獻(xiàn)報(bào)道肝硬化MHE的發(fā)生率為38.8％～85.0％。近年來(lái)，安徽、寧波、遼寧和酒泉地區(qū)報(bào)道肝硬化MHE發(fā)生率分別為44.3％、52.6％、52.1％和43％，但這些研究大多用數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT)單項(xiàng)異常作為MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也沒(méi)有根據(jù)肝硬化嚴(yán)重程度進(jìn)行分層研究。

    最近中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化學(xué)會(huì)肝膽協(xié)作組對(duì)全國(guó)13個(gè)省市自治區(qū)16家三級(jí)醫(yī)院住院的519例肝硬化患者(63％由慢性乙型肝炎引起)進(jìn)行調(diào)查，以NCT—A和數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(DST)兩者均異常(正常值加減2SD)診斷為MHE，發(fā)現(xiàn)MHE的發(fā)生率為39.9％，其中Child分級(jí)A級(jí)患者中MHE為24.8％，B級(jí)患者為39.4％，C級(jí)患者為56.1％。MHE患者生命質(zhì)量低下、工作能力下降和注意力低下等系列問(wèn)題，若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)可避免從事危險(xiǎn)作業(yè)而出現(xiàn)意外，避免給社會(huì)和患者造成嚴(yán)重的危害。一旦確診MHE，大約50％患者在30個(gè)月內(nèi)進(jìn)展至OHE，而OHE的預(yù)后較差，MHE可作為影響肝硬化生存率的***危險(xiǎn)因素。

    一、MHE的診斷

    MHE患者由于缺乏臨床癥狀，隱蔽性強(qiáng)，常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室與體格檢查難以發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上，患者客觀上存在認(rèn)知功能障礙，包括心理加工速度、精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能、記憶力、復(fù)雜注意力、構(gòu)建能力和視覺(jué)空間定向能力方面的缺損。MHE的診斷主要基于神經(jīng)心理學(xué)與神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試來(lái)評(píng)估患者的認(rèn)知功能，但對(duì)各種檢查測(cè)試的正常域值及評(píng)價(jià)也不統(tǒng)一，目前尚無(wú)公認(rèn)的診斷MHE“金標(biāo)準(zhǔn)”。Ortiz等從實(shí)用性出發(fā)推薦的所謂MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其實(shí)就是診斷思路，即：①有導(dǎo)致MHE的基礎(chǔ)疾病存在；②臨床檢查精神狀態(tài)無(wú)異常；③通過(guò)特殊的檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損害；④排除引起神經(jīng)損害的其他病因或紊亂。

    1.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試

    MHE患者認(rèn)知功能障礙的特征性表現(xiàn)為注意力的缺乏、工作記憶問(wèn)題以及執(zhí)行功能缺陷，因此存在注意力、行為能力、專(zhuān)注功能和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能下降，一些心理智能測(cè)試就是基于對(duì)這些異常改變進(jìn)行有效的識(shí)別。心理智能測(cè)試對(duì)MHE的診斷最有價(jià)值，其結(jié)果容易計(jì)量，便于隨訪。臨床上常使用的簡(jiǎn)單心理智能測(cè)試包括NCT—A和NCT—B、DST、線追蹤試驗(yàn)（LTT）、系列打點(diǎn)試驗(yàn)(SDT)和模塊設(shè)計(jì)試驗(yàn)(BDT)等，其中NCT簡(jiǎn)便易行，敏感性高，臨床上最常用。NCT在一定程度上反映了人的注意與精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能等神經(jīng)生理活動(dòng)，但受到年齡、教育程度、學(xué)習(xí)記憶和不同文化背景及種族的影響。因此，應(yīng)用這些診斷試驗(yàn)時(shí)應(yīng)針對(duì)不同人群進(jìn)行校正與標(biāo)準(zhǔn)化。

    臨床上往往應(yīng)用數(shù)個(gè)心理智能測(cè)試相結(jié)合來(lái)診斷、評(píng)估和監(jiān)測(cè)MHE。肝性腦病心理測(cè)試積分(PHES)就是一個(gè)常用的標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試組，包括5個(gè)試驗(yàn)(NCT-A、NCT-B、DST、LTT和SDT)，對(duì)HE診斷的敏感性和特異性分別達(dá)96％和100％，PHES也是目前大多數(shù)臨床研究所采用的診斷MHE的可靠方法。PHES的正常參考值最初以德國(guó)人為基礎(chǔ)，隨后在不同國(guó)家的人群中也建立了相應(yīng)的正常值并得到驗(yàn)證。其缺點(diǎn)是耗時(shí)較多，對(duì)記憶功能評(píng)估較弱，對(duì)結(jié)果的解釋有時(shí)也存在困難，用于診斷與監(jiān)測(cè)MHE時(shí)，也需要根據(jù)年齡與教育背景進(jìn)行校正。

    另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試組合為可重復(fù)性的神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)試組(RBANS)，主要評(píng)估順行性記憶、工作記憶、認(rèn)知處理速度、語(yǔ)言和視覺(jué)空間的功能，最近也推薦用于評(píng)估終末期肝病的認(rèn)識(shí)功能障礙，可作為MHE的診斷方法之一。

    控制抑制測(cè)試(ICT)是計(jì)算機(jī)化的測(cè)試以評(píng)估患者的持續(xù)專(zhuān)注力、警惕性、工作記憶力和反應(yīng)抑制。研究證實(shí)ICT可作為診斷與隨訪MHE可靠的、敏感的方法。但I(xiàn)CT需要受試者熟悉計(jì)算機(jī)操作，還有待在不同人群中進(jìn)一步驗(yàn)證與標(biāo)準(zhǔn)化。

    2.神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試

    (1)腦電圖和腦電地形圖

    腦電圖(EEG)和腦電地形圖(BAEM)常用于肝硬化患者精神神經(jīng)狀態(tài)的診斷、評(píng)估和檢測(cè)，其中肝硬化患者的EEG和BEAM的聯(lián)合異常率為75％。EEG有助于發(fā)現(xiàn)MHE并預(yù)測(cè)OHE的形成，但EEG診斷MHE的特異性差，大約8％～40％的MHE患者出現(xiàn)EEG異常。

    通過(guò)對(duì)EEG的改變進(jìn)行綜合分析建立了相對(duì)優(yōu)化的半定量系統(tǒng)來(lái)評(píng)估HE，但對(duì)EEG獲取、分析和解釋時(shí)不可避免的存在觀察者內(nèi)的和觀察者間的偏差而影響評(píng)估客觀性。為此建立了更為客觀的EEG光譜分析，就是運(yùn)用計(jì)算機(jī)來(lái)進(jìn)行量化分析EEG的改變，但臨床價(jià)值有限。

    (2)腦電誘發(fā)電位

    誘發(fā)電位(EP)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感受外在或內(nèi)在**過(guò)程中產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)。常用的檢測(cè)方法包括：視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)、軀體誘發(fā)電位(SEP)和P300視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位。VEP和BAEP檢查在不同人、不同時(shí)期變化較大，缺乏特異性和敏感性，不如簡(jiǎn)單的心理智能檢測(cè)，SEP對(duì)診斷MHE價(jià)值較大。此外，P300事件相關(guān)誘發(fā)電位也是檢測(cè)肝硬化MHE患者認(rèn)知障礙的指標(biāo)，且視覺(jué)P300優(yōu)于聽(tīng)覺(jué)P300。典型的變化為潛伏期(P3ERP)延長(zhǎng)的無(wú)腦病的肝硬化患者中，64.2％發(fā)展為OHE。EP檢測(cè)不受年齡和教育程度的影響，不存在“學(xué)習(xí)”效應(yīng)，具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)傷、客觀等優(yōu)點(diǎn)，但需要特殊設(shè)備和費(fèi)用較高。

    (3)臨界視覺(jué)閃爍頻率

    臨界視覺(jué)閃爍頻率(CFF)也是診斷MHE的簡(jiǎn)單、可靠和精確方法，而且不具有學(xué)習(xí)效應(yīng)，也很少受患者教育程度、性別和檢測(cè)時(shí)間等因素影響。與健康對(duì)照人群及肝硬化神經(jīng)心理正常人群比較，MHE和OHE患者的CFF閾值相應(yīng)下調(diào)。近期一項(xiàng)包括9項(xiàng)研究共納入622例患者的Meta分析表明應(yīng)用此方法診斷MHE的敏感性和特異性分別為61％和79％。國(guó)內(nèi)尚無(wú)應(yīng)用CFF診斷MHE的資料報(bào)道。

    3.神經(jīng)影像學(xué)檢查

    MRI無(wú)助于MHE的診斷。近年來(lái)開(kāi)展的磁共振波譜分析(MRS)是***檢測(cè)體內(nèi)物質(zhì)代謝及生化物質(zhì)含量的一種無(wú)創(chuàng)傷檢查技術(shù)，能用圖像形式表達(dá)機(jī)體的代謝信息。用MR氫離子波譜(1H—MRS)檢測(cè)慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機(jī)滲透劑如肌醇、膽堿、谷胺酰胺等含量的變化。但伴發(fā)MHE的肝硬化患者與不伴HE的肝硬化患者均有某些程度改變，其對(duì)MHE診斷的價(jià)值有限。

    總之，目前有數(shù)個(gè)神經(jīng)心理和神經(jīng)生理測(cè)試來(lái)診斷MHE，但對(duì)于其應(yīng)用尚無(wú)共識(shí)意見(jiàn)。因此，建立快速、精確、客觀和符合成本一效益的診斷方法仍是目前臨床當(dāng)務(wù)之急。由于神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試需要特殊設(shè)備及訓(xùn)練有素的專(zhuān)業(yè)人員操作，不利于普及與臨床隨訪。心理智能測(cè)試應(yīng)用紙和筆的測(cè)試，具有簡(jiǎn)便易行，不受時(shí)間、場(chǎng)地限制等優(yōu)點(diǎn)，是診斷肝硬化MHE的基本方法。通常推薦選擇簡(jiǎn)易智能測(cè)試NCT-A、NCT-B、DST和BDT中的任意2項(xiàng)測(cè)試來(lái)診斷MHE。

    二、MHE的治療

    1.口服不吸收雙糖

    治療MHE的目的在于：改善患者認(rèn)知功能和提***RQL。乳果糖(β-半乳糖果糖)和乳梨醇(β-半乳糖山梨醇)是合成的口服不吸收雙糖，一直以來(lái)是臨床治療HE的“基石”，也是目前治療指南中推薦治療HE的一線藥物。作用機(jī)制在于：①口服后在結(jié)腸內(nèi)被乳酸菌、厭氧菌等分解為乳酸和醋酸，降低結(jié)腸pH值，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成與吸收；②其輕瀉作用有助于腸內(nèi)含氮毒性物質(zhì)的排出；③發(fā)揮腸源性益生元(prebiotics)作用，乳果糖可通過(guò)腸道酸化，促進(jìn)乳酸桿菌等有益菌大量繁殖，抑制產(chǎn)氨等有害細(xì)菌生長(zhǎng)，不僅使氨生成減少，而且有助于保護(hù)腸黏膜屏障功能；④促進(jìn)腸運(yùn)動(dòng)；⑤減少具有潛在毒性的短鏈脂肪酸的生成。

    有幾個(gè)RCTs研究資料表明：乳果糖能顯著改善MHE的心理智能測(cè)試和腦誘發(fā)電位，改變自然病程，提高健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)，逆轉(zhuǎn)MHE或防止其進(jìn)展至OHE。一項(xiàng)對(duì)近20年來(lái)所有乳果糖治療MHE的RCT研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，與安慰劑和不治療比較，乳果糖可降低MHE患者的血氨水平，改善患者的智力測(cè)驗(yàn)結(jié)果及提高健康相關(guān)生活質(zhì)量，并且有效預(yù)防OHE的發(fā)生，但是乳果糖治療顯著增加了腹瀉的發(fā)生率，且對(duì)患者的死亡率沒(méi)有影響。因此，乳果糖也是MHE治療的基石。乳果糖通常劑量15～45ml／d，分3～4次口服，劑量調(diào)整至每日2～3次軟便為宜，避免腹瀉。乳果糖無(wú)毒性，常見(jiàn)副反應(yīng)為飽脹，有時(shí)出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐等，口服不能耐受者，也可通過(guò)灌腸途徑給藥。

    2.口服不吸收抗生素

    口服腸道不易吸收的抗生素能有效抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。近年，利福昔明的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，在2010年美國(guó)FDA批準(zhǔn)利福昔明用作HE的治療。近期研究證實(shí)，與安慰劑比較應(yīng)用利福昔明能顯著改善肝硬化MHE患者心理測(cè)試結(jié)果、提***RQL以及提高駕駛能力。推薦劑量一般為1100～1200mg／d，分2次口服。

    3.益生元、益生菌或合生劑

    腸道微生態(tài)菌群在HE病理形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，腸道菌群紊亂是肝硬化患者腸源性?xún)?nèi)毒素血癥、炎癥反應(yīng)及高氨血癥的重要原因之一。通過(guò)益生元、益生菌或合生劑調(diào)節(jié)腸道菌群與酸化腸道，可抑制產(chǎn)生尿素酶細(xì)芮的生長(zhǎng)，對(duì)防止氨和有毒物質(zhì)的產(chǎn)生與吸收有一定作用，同時(shí)也可以通過(guò)改善腸道上皮細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)降低腸道黏膜通透性，減輕內(nèi)毒素血癥與炎癥反應(yīng)。一些臨床試驗(yàn)提示微生態(tài)制劑具有改善MHE的認(rèn)知功能障礙、提***RQL、降低血氨水平及防止進(jìn)展至OHE。該類(lèi)制劑無(wú)副作用，可長(zhǎng)期臨床應(yīng)用。

    4.合理的營(yíng)養(yǎng)支持

    限制HE患者蛋白的攝入，已有很長(zhǎng)的歷史，目前已不再推薦對(duì)蛋白的攝入的限制，由于大多數(shù)肝硬化患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，長(zhǎng)時(shí)間限制蛋白的攝入，加重了營(yíng)養(yǎng)不良的嚴(yán)重度，而負(fù)氮平衡會(huì)增加骨骼肌的動(dòng)員，升高血氨。在生理狀況下氨基酸幾乎均在回腸吸收，因此對(duì)結(jié)腸氨的產(chǎn)生影響微乎其微。有證據(jù)表明正常的蛋白攝入(每天1.2g／kg)是安全的，對(duì)血氨和HE的發(fā)作沒(méi)有負(fù)面影響，能促進(jìn)機(jī)體的合成代謝，抑制分解代謝，保持正氮平衡更為重要。

    最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，對(duì)肝硬化MHE患者進(jìn)行定期的營(yíng)養(yǎng)學(xué)指導(dǎo)，包括按照歐洲腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)指南推薦的每日每公斤理想體重給予30～35kal熱量及1.0～1.5g蛋白，避免空腹及頻繁進(jìn)食等，8周后68.4％的肝硬化患者M(jìn)HE得到逆轉(zhuǎn)，且生活質(zhì)量顯著提高，MHE獲得逆轉(zhuǎn)的患者營(yíng)養(yǎng)狀況及血漿白蛋白明顯優(yōu)于或高于MHE未獲改善的患者，提示合理的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充有利于MHE的改善。