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    他汀上市20多年的歷程表明，總體上大多數(shù)他汀的耐受性良好。但對(duì)他汀不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也經(jīng)歷了一個(gè)逐漸變化的過(guò)程。隨著臨床試驗(yàn)資料的不斷豐富與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，對(duì)他汀安全性的了解更加深入、全面和確切。他汀的不良反應(yīng)主要涉及與肝腎功能、肌毒性等方面。

 

    1、他汀與肝功能

 

    他汀類藥物引起肝酶升高的發(fā)生率大約在1%～2%，多發(fā)生在開(kāi)始用藥后的3個(gè)月之內(nèi)，呈劑量依賴性，并在降低用藥劑量或停藥后恢復(fù)至用藥前水平。接受起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高>3×正常上限（ULN）比率<1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%～3%。在大多數(shù)情況下，他汀類藥物引起的肝酶升高不超過(guò)其正常值上限的3倍時(shí)不需要對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，但需要密切觀察肝酶的變化。如肝酶升高超過(guò)正常值上限的3倍，被認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需要降低用藥劑量或停藥。尚無(wú)他汀類藥物引起藥物性肝衰竭死亡的報(bào)道。

 

    2、他汀與肌毒性

 

    他汀類藥物引起的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病,定義為肌肉疼痛、無(wú)力，以四肢近端肌肉明顯，血清肌酸激酶（CK）顯著升高。如沒(méi)有及時(shí)停藥，可以發(fā)展成為肌溶解，此時(shí)血清CK超過(guò)正常上限10倍。伴隨著肌溶解的發(fā)生，血清肌紅蛋白水平顯著升高，進(jìn)行性腎功能減退，最終患者可死于嚴(yán)重的尿毒癥或心律失常。一些臨床伴隨情況與他汀類藥物肌病的發(fā)生有密切聯(lián)系，如老年、肝或腎功能不全（肌酐清除率<30ml/min）、糖尿病、甲狀腺功能減低、低血壓、嚴(yán)重感染、劇烈運(yùn)動(dòng)、藥物性肌病病史或家族史等均是發(fā)生他汀類藥物性肌病的危險(xiǎn)因素。臨床實(shí)踐中報(bào)道肌病的比例為0.3% ～33%，每百萬(wàn)處方肌病報(bào)告率是0.3～2.2例，橫紋肌溶解為0.3～13.5例。21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/10（萬(wàn)人•年），橫紋肌溶解1.6/10（萬(wàn)人•年）。有報(bào)告辛伐他汀或洛伐他汀肌病發(fā)生率是0.12%，當(dāng)與CYP3A4抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)增加至0.22%。他汀相關(guān)肌病和橫紋肌溶解是類效應(yīng)，肌毒性隨著單一他汀劑量的增加發(fā)生率增高。

 

    3、他汀與腎功能

 

    嚴(yán)重腎功能不全是他汀性肌病的易感因素，反過(guò)來(lái)，他汀是否能引起腎損害? 根據(jù)FDA AERS數(shù)據(jù)庫(kù)，每百萬(wàn)他汀處方腎功能衰竭報(bào)告率是0.3～0.9例。大規(guī)模臨床試驗(yàn)報(bào)道，他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在目前FDA批準(zhǔn)使用的劑量?jī)?nèi)他汀可引起腎損害，包括急性腎功能衰竭、腎功能不全、蛋白尿、血尿、腎小球損害或功能不全等。2009年公布的AURORA研究表明接受透析治療的終末期腎?。‥SRD）患者應(yīng)用他汀不能預(yù)防心臟事件的發(fā)生，但不良反應(yīng)的發(fā)生率也并未增加，說(shuō)明嚴(yán)重腎功能不全患者可以安全使用他汀。然而，對(duì)此類患者需要更為密切關(guān)注安全性，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度，調(diào)整某些他汀劑量。

 

    4、他汀與出血性卒中

 

    膽固醇降低與出血性卒中一直是存在爭(zhēng)議的問(wèn)題。因而，他汀降脂是否增加出血性卒中的發(fā)生也一度出現(xiàn)爭(zhēng)論。隨著大規(guī)模里程碑似臨床試驗(yàn)的公布，人們已經(jīng)明確他汀顯著減少缺血性腦卒中的發(fā)生，本身并不會(huì)增加出血性腦卒中。

 

    SPARCL研究為迄今最大的他汀對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防的研究，結(jié)果顯示他汀類降低心腦血管事件的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)出血性卒中的發(fā)生率增加。然而，對(duì)SPARCL研究出血性卒中增多的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，造成出血性卒中的因素包括：既往腦出血史、男性、高血壓史和年齡增加。而入選和研究結(jié)束時(shí)的血漿總膽固醇和LDL-C水平與出血性卒中的增加無(wú)相關(guān)性。結(jié)合大規(guī)模臨床試驗(yàn)他汀類對(duì)卒中一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的薈萃分析：他汀沒(méi)有增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)確切資料表明低膽固醇水平與出血性卒中危險(xiǎn)增加相關(guān)。

 

    但是，他汀用于腦卒中二級(jí)預(yù)防，以下人群應(yīng)警惕出血性卒中的危險(xiǎn)：既往有腦出血病史，老年男性，存在控制不良的嚴(yán)重高血壓，與使用抗栓治療容易發(fā)生腦出血有類似情況。對(duì)此類患者需要注意分析易于出血的原因，權(quán)衡利弊，以減少使用他汀引起腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。

 

    5、他汀與腫瘤

 

    目前關(guān)于他汀治療與腫瘤發(fā)生之間關(guān)系的臨床試驗(yàn)結(jié)果多來(lái)自于應(yīng)用他汀治療心血管疾病試驗(yàn)的薈萃分析。而這些臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)觀察時(shí)間、納入標(biāo)準(zhǔn)等多方面均存在差異，因此進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果也不盡相同。

 

    PROSPER研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀治療的老年患者腫瘤的發(fā)生率具有增加的趨勢(shì)，其研究者認(rèn)為可能與該試驗(yàn)所入選的患者年齡偏大，存在隱匿未被發(fā)現(xiàn)的腫瘤等情況有關(guān)。WOSCOPS等同樣應(yīng)用普伐他汀治療的臨床試驗(yàn)分析結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種情況，其后對(duì)普伐他汀的薈萃分析也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)增加腫瘤的趨勢(shì)。這些臨床試驗(yàn)并非特意為研究他汀與腫瘤的關(guān)系而設(shè)計(jì)，因此，具體到某一種特定部位腫瘤樣本量都比較小，隨訪觀察時(shí)間也相對(duì)較短，因此所能提供的具有可信性的依據(jù)并不多。另有一些人群研究或臨床試驗(yàn)提示他汀還可能具有減少腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的作用。因此，迄今的結(jié)論是他汀治療是安全的，并不具有致癌性，但不能肯定他汀治療對(duì)于腫瘤具有保護(hù)作用。

 

    6、他汀與氯吡格雷

 

    關(guān)于氯吡格雷與他汀類藥物對(duì)于細(xì)胞色素P450 3A4 水平的相互作用對(duì)前者抗血小板作用的潛在影響曾得到廣泛的關(guān)注。氯吡格雷通過(guò)抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集被廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征和PCI后的抗血小板治療，該藥需要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问桨l(fā)揮抗血小板作用。有研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀與氯吡格雷合用可以抑制后者的抗血小板作用，但這一理論上的推斷在阿托伐他汀與氯吡格雷合用的臨床終點(diǎn)研究中并沒(méi)有得到證實(shí)。目前這兩類藥物在臨床上仍然廣泛合用。