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    來自軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所、上海交通大學醫(yī)學院的研究人員證實,胃上皮細胞特異性的PTEN缺失誘導Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A信號軸,促成了胃癌的形成.這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在10月23日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上.

    軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所的楊曉(Xiao Yang)研究員和滕艷(Yan Teng)博士是這篇論文的共同通訊作者.楊曉研究員多年從事發(fā)育和分子遺傳學研究,利用轉基因和基因敲除小鼠研究重要信號轉導通路基因在發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)維持以及相關疾病發(fā)生中的功能和分子機制.因其杰出的科研成果2006年入選新世紀百千萬人才工程國家級人選,并曾榮獲"中國青年科技獎"、"中國青年女科學家獎"、"求是杰出青年實用工程獎"、日本JALAS國際獎等獎勵.

    胃癌(Gastric cancer,GC)是全世界排名第四個最常見的癌癥,是癌癥相關死亡第二大原因,其顯示極大的地理差異.胃癌是由環(huán)境因素、一般性及特異性的遺傳變異累積共同引起.盡管越來越多的證據(jù)表明,有各種遺傳變異導致了胃癌的發(fā)生和進展,但對于胃癌發(fā)病的潛在分子機制仍沒有得到完全地闡明.

    PTEN是定位在10號染色體上的一個重要抑癌基因,PTEN蛋白可通過對抗PKB/Akt信號來調(diào)控細胞生存與增殖.在人類胃癌中,PTEN雜合子丟失、表達減少和磷酸化Akt(p-Akt)過表達常常與腫瘤進展及不良預后相關.體外實驗表明,Akt信號激活導致了胃癌細胞增殖、侵襲和轉移.而目前對于胃癌形成過程中PTEN/Akt信號通路的作用仍不是很清楚.

    MicroRNAs (miRNAs)是指類非編碼的單鏈小RNA分子,其可通過與同源mRNA靶標3'非翻譯區(qū)(UTRs)的序列特異性相互作用抑制轉錄后基因表達.miRNA與包括腫瘤形成和進展在內(nèi)的廣泛生理和病理過程相關.在癌癥中miRNAs常常出現(xiàn)調(diào)控異常,它們或是可以成組作為分化狀態(tài)的標記物,或是單個發(fā)揮癌基因或腫瘤抑制基因功能.近期的一些研究報道,在胃癌中特征性的miRNA標記與疾病進程和臨床結局密切相關.并已證實胃癌中一些發(fā)生改變的miRNAs控制了胃癌細胞的增殖、凋亡和炎癥.

    此外,近期的一些研究還揭示miRNA能夠介導Akt信號通路在乳腺癌、結腸癌和肺癌幾個細胞過程,包括細胞增殖、上皮間質黃鉆和和腫瘤血管發(fā)生中發(fā)揮致癌功能.Akt激活可以磷酸化C/EBP-β或下調(diào)p53的豐度,后兩者作為轉錄因子直接控制了miR-145的轉錄.

    在這篇文章中,研究人員證實小鼠胃上皮細胞PTEN缺失可以起始自發(fā)性胃癌發(fā)生.100%的突變小鼠在出生后2個月罹患胃癌.機制研究證實,Akt激活抑制了p53表達,并進而抑制了miR-365的轉錄,導致其靶分子cyclinD1和cdc25A的上調(diào),最終促進胃上皮細胞增殖.而Akt1基因敲除則可恢復miR-365的表達,并有效逆轉PTEN突變小鼠的胃癌形成.并且,恢復miR-365可抑制PTEN缺失誘導的增生.在人類胃癌組織中,研究人員發(fā)現(xiàn)miR-365減少、以及PTEN異常、磷酸化Akt、p53、cyclin D1和cdc25A與組織低分化、深入侵襲、晚期階段有關.

    這些數(shù)據(jù)證實了PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A信號軸是胃癌形成的一個新機制,并為胃癌治療提供了一些潛在的新靶標.