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    腦癱（ cerebral palsy，CP） 是指在孕期至出生后1 個(gè)月內(nèi)新生兒大腦發(fā)生病變而引起的以非進(jìn)展性中樞性運(yùn)動(dòng)障礙和姿勢(shì)異常為主要表現(xiàn)的腦損傷綜合征，可伴有智力低下、語言障礙、癲癇等并發(fā)癥。腦癱雖不是由產(chǎn)科醫(yī)師診斷的疾病，但腦癱發(fā)生原因與圍產(chǎn)期因素密切相關(guān)［1-3］。不同國家腦癱患病率流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果不盡相同，相差也較大。國際衛(wèi)生組織報(bào)道為10 /萬至50 /萬，我國流行病學(xué)調(diào)查其患病率為12 /萬至27 /萬。我國現(xiàn)有腦癱患兒400 萬至500 萬，致殘率為42% —— 45%。由于中國人口基數(shù)較大，每年出生人口數(shù)量1700 萬至2000 萬，據(jù)推測(cè)，每年新增腦癱患兒34 萬，腦癱致殘已成為新的臨床、公共衛(wèi)生和社會(huì)問題［4-5］。在導(dǎo)致腦癱眾多病因中，主要有產(chǎn)前因素、產(chǎn)時(shí)因素以及新生兒因素。近年來有學(xué)者根據(jù)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)與發(fā)育始終貫穿圍生兒腦損傷修復(fù)與發(fā)育的過程，認(rèn)為應(yīng)把腦癱病因?qū)W研究轉(zhuǎn)入胚胎發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域，強(qiáng)調(diào)重視孕婦相關(guān)環(huán)境、遺傳因素及相關(guān)疾病等多種因素的探討［6］。所以，產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)進(jìn)一步積極開展腦損傷及腦癱的產(chǎn)科基礎(chǔ)及臨床研究，對(duì)降低腦癱的發(fā)生率，提高我國人口素質(zhì)具有重要意義。

    1 重視產(chǎn)前腦損傷及腦癱高發(fā)因素

    由于對(duì)腦的正常發(fā)育及圍生兒腦損傷修復(fù)機(jī)制或代償能力至今尚未十分明確，加上生物、社會(huì)和環(huán)境因素的相互影響，致使腦癱的病因診斷非常困難。持續(xù)積極尋找圍產(chǎn)期腦癱可疑致病危險(xiǎn)因素，可為進(jìn)一步探討腦癱病因及預(yù)防腦癱提供科學(xué)理論依據(jù)。迄今為止，我們所能查找到的有關(guān)腦癱病因?qū)W研究大部分局限于臨床病例分析，而利用以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究較少。國內(nèi)有學(xué)者于1997年5 月至1998 年12 月在中國江蘇等6 個(gè)?。?自治區(qū)） 對(duì)1——6歲小兒腦性癱瘓進(jìn)行了以人群為基礎(chǔ)的1∶2病例對(duì)照研究。共調(diào)查兒童1 047 327名，發(fā)現(xiàn)腦癱病例共2009 例。對(duì)1968 例腦癱及其對(duì)照者的危險(xiǎn)因素研究表明，腦癱的危險(xiǎn)因素主要包括28個(gè)，其中分娩前期15 個(gè)，分娩過程5個(gè)，新生兒期8 個(gè)。新生兒期危險(xiǎn)因素包括缺氧缺血性腦病（ OR = 26. 4; 95% CI 4. 6， 152. 2 ） 、高膽紅素腦病（ OR = 14. 2; 95% CI 5. 3，38. 2 ） 、新生兒腦膜炎（ OR =267. 6; 95%CI 21. 2， 3372） 和顱內(nèi)出血（ OR = 133. 1; 95% CI25. 4， 697. 7） 等與腦癱關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，分娩過程因素其次，分娩前因素最弱。分娩前因素包括父母是近親（ OR = 3. 1; 95%CI 1. 4， 6. 8） 、親屬中有智力低下者（ OR = 5. 4; 95% CI 3. 1，9. 4） 、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（ OR = 6. 6; 95% CI 2. 5， 16. 7） 、出生體重輕（ OR = 5. 3; 95% CI 3. 2， 8. 9） 、出生孕周?。?OR =7. 6; 95%CI 4. 2， 13. 7） 、母孕期服用藥品（ OR = 7. 9; 95% CI2. 6， 23. 2） ［7］。2002 年周雪娟等［4］采用相同的研究方法對(duì)浙江地區(qū)腦癱患者進(jìn)行流行病研究，發(fā)現(xiàn)父親生育年齡、母親月經(jīng)周期不規(guī)則、母親孕期營養(yǎng)差、孕期接觸有害物質(zhì)、低出生體重、圍產(chǎn)期保健次數(shù)與腦癱相關(guān)。上述研究結(jié)果與目前大多資料顯示的70% —— 80% 的腦癱與產(chǎn)前孕婦子宮內(nèi)環(huán)境變化等因素有關(guān)結(jié)論相近［8-9］。近期國內(nèi)陳敦金研究小組發(fā)現(xiàn)，圍生期孕鼠長(zhǎng)時(shí)間、低劑量持續(xù)性有機(jī)化合物BDE-209 暴露，可以影響子代鼠學(xué)習(xí)與記憶能力，其影響機(jī)制與導(dǎo)致仔鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)與發(fā)育有關(guān)［10］。而備受關(guān)注的宮內(nèi)感染（ 絨毛膜羊膜炎） 導(dǎo)致胎兒先天性感染已確定為腦癱的高危因素，并已引起許多學(xué)者的關(guān)注。有學(xué)者通過給孕兔注射一定劑量的大腸埃希菌引起宮內(nèi)感染，發(fā)現(xiàn)幼兔有腦損傷，其損傷機(jī)制與導(dǎo)致子代腦白質(zhì)損害有關(guān)［11］。為進(jìn)一步論證宮內(nèi)感染與腦癱關(guān)系，有作者對(duì)腦癱與絨毛膜羊膜炎關(guān)系進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有臨床癥狀絨毛膜羊膜炎與腦癱和囊性腦室周圍白質(zhì)軟化密切相關(guān)，而組織學(xué)絨毛膜羊膜炎與囊性腦室周圍白質(zhì)軟化的關(guān)系更密切［12］。以上研究結(jié)果表明，孕期長(zhǎng)期有機(jī)化合物暴露、胎兒感染可能是腦癱形成十分重要的病因。其實(shí)，人類以往早已有研究提示： 圍產(chǎn)期常見的巨細(xì)胞包涵體病毒（ CMV） 感染，常伴有腦癱、癲癇、弱智等中樞神經(jīng)后遺癥，圍產(chǎn)期大部分弓形蟲（ TOX） 感染的新生兒出生時(shí)無癥狀，感染數(shù)月到數(shù)年后才出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常。在癲癇、腦癱、神經(jīng)性耳聾患兒中，TOX IgG 檢出率顯著增高［13］。這些研究結(jié)果提示，產(chǎn)前多種因素可導(dǎo)致圍生兒腦癱，避免高危因素有望降低腦癱的發(fā)生率。

    2 重視產(chǎn)時(shí)腦癱高發(fā)因素

    2. 1 早產(chǎn)與低出生體重早產(chǎn)是指﹤37 周分娩。

    國內(nèi)外大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，早產(chǎn)和低出生體重是腦癱發(fā)生的高危因素。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，孕產(chǎn)婦保健意識(shí)提高，早產(chǎn)兒和低出生體重兒成活率提高，對(duì)早產(chǎn)兒預(yù)后隨訪發(fā)現(xiàn)腦癱的發(fā)生率也明顯增高［14］。在早產(chǎn)兒中胎齡越小，體重越低腦癱發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高，且與醫(yī)療干預(yù)效果相關(guān)。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，在不同的國家及地區(qū)，腦癱發(fā)病率在胎齡＜28周的嬰兒中為0. 127% —— 1. 68%， 28——31 周為4%，32——36周為0. 7%，36——37 周為0. 1%。當(dāng)孕周相同，出生體重是發(fā)生腦癱的重要因素。當(dāng)出生體重＜ 1500g 時(shí)，腦癱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常出生體重兒20 —— 40 倍，出生體重＜2500g 時(shí)，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常出生體重兒的10 —— 20 倍。這可能與胎兒腦組織發(fā)育不成熟，易受各種因素作用，使腦組織進(jìn)一步受損傷有關(guān)［15］。對(duì)早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱的高危因素進(jìn)一步分析，早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱因素還與早產(chǎn)兒易患心肺疾患、敗血癥、孕婦營養(yǎng)不良及早產(chǎn)合并感染等有關(guān)。其可能機(jī)制為： （1）導(dǎo)致早產(chǎn)因素可導(dǎo)致子宮內(nèi)缺血而引起早產(chǎn)及腦白質(zhì)損傷。（ 2） 未成熟的胎兒對(duì)產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后腦缺血更敏感。（ 3） 腦癱是整個(gè)產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后諸多不利因素連續(xù)作用過程的結(jié)局，而在該過程中大腦對(duì)缺血特別敏感。由于圍產(chǎn)期感染是導(dǎo)致早產(chǎn)的重要因素，Dammann 等［16］推測(cè)早產(chǎn)兒腦癱與維持期感染有關(guān)，該過程中炎性細(xì)胞因子引起早期宮縮和胎兒腦白質(zhì)損傷，導(dǎo)致早產(chǎn)或胎膜早破和痙攣性雙下肢癱。為降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率，產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)從防止早產(chǎn)著手。以往采用硫酸鎂預(yù)防早產(chǎn)已被產(chǎn)科醫(yī)師所認(rèn)識(shí)，近年來采用大劑量硫酸鎂預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)生也已漸漸為人們所關(guān)注，并開始在臨床上采用。于24——34 + 6周對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦聯(lián)合采用硫酸鎂和單個(gè)療程產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素能夠預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和腦損傷已成為產(chǎn)兒科醫(yī)師共識(shí)［17］。由于孕婦使用硫酸鎂預(yù)防新生兒腦癱時(shí)可導(dǎo)致新生兒肌張力減退，1min及5 min Apgar 評(píng)分減低，故有專家建議應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)硫酸鎂預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的利弊［18］。

    2. 2 胎兒窘迫與新生兒窒息腦癱是一群復(fù)雜的神經(jīng)學(xué)癥狀、體征，其病因繁多。

    有學(xué)者認(rèn)為腦癱繼發(fā)于胎盤血流阻斷的缺氧缺血性損害很少見，但近期研究結(jié)果證實(shí)，產(chǎn)時(shí)缺氧引起腦損傷的病理類型與缺氧事件的性質(zhì)和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。研究表明，正常體重出生的新生兒5 min Apgar 評(píng)分＜3 時(shí)，腦癱發(fā)生率為5%; 10 min Apgar 評(píng)分＜3 時(shí)，腦癱發(fā)生率為17%; 而20min Apgar 評(píng)分＜3 時(shí)，高達(dá)57%［19］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，Apgar 評(píng)分主觀因素較多，其評(píng)分高低與新生兒腦癱不呈線性關(guān)系。只有較長(zhǎng)時(shí)間（ ≥10 min） Apgar評(píng)分低或伴新生兒腦病和驚厥，才是腦癱的高危因素，但仍需要滿足以2部分的條件。第一部分4個(gè)條件是產(chǎn)時(shí)缺氧事件能被考慮作為腦癱原因所需的必備條件，任何一條不符合都強(qiáng)烈提示產(chǎn)時(shí)缺氧不是腦癱原因的證據(jù)。第二部分提出一組共同提示產(chǎn)時(shí)發(fā)生事件的5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，除第1條外，都與急性產(chǎn)時(shí)缺氧事件相關(guān)性不強(qiáng)。第一部分： 基本標(biāo)準(zhǔn)（ 必須符合4 項(xiàng)） : （ 1） 分娩時(shí)胎兒臍動(dòng)脈血有代謝性酸中毒的證據(jù)［pH＜7 和堿剩余（ BE）＞12 mmol /L］。（ 2）34 周及以上胎齡新生兒出現(xiàn)早發(fā)型中度或重度新生兒腦病。（ 3） 痙攣性四肢癱或運(yùn)動(dòng)障礙性腦癱。（ 4） 排除其他可識(shí)別的病因，如創(chuàng)傷、凝血功能紊亂、感染或遺傳性疾病。第二部分： 綜合提示宮內(nèi)缺氧發(fā)生時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)（ 臨近生產(chǎn)和分娩0——48 h 內(nèi)） : （ 1） 分娩前或分娩期間存在發(fā)生缺氧事件的先兆。（ 2） 出現(xiàn)突然的和持續(xù)的胎兒心動(dòng)過緩或存在持續(xù)性、晚期減速或變異減速伴胎兒心律變異消失，當(dāng)監(jiān)護(hù)圖形先前是正常的時(shí)候，這一情況通常發(fā)生于缺氧事件之后。（ 3） 5min 以上Apgar 評(píng)分為0——3 分。（ 4） 分娩72 h內(nèi)出現(xiàn)多系統(tǒng)損傷。（ 5） 早期的影像學(xué)檢查可以證實(shí)急性非局灶性腦損傷［20］。由圍產(chǎn)期窒息造成的腦癱占8%——10%，其機(jī)制可能為： （ 1） 缺血、缺氧后線粒體ATP 能量產(chǎn)生不足，Ca2 + 泵活性減低，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外Ca2+濃度平衡的轉(zhuǎn)動(dòng)機(jī)制失控，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度急劇上升，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。（ 2） 興奮性氨基酸的神經(jīng)毒作用： 腦缺血缺氧后有大量的興奮性氨基酸如谷氨酸、門冬氨酸、丙氨酸等逸出，這些興奮性氨基酸與其特異受體結(jié)合后啟動(dòng)鈣、鈉通道，促使Ca2+、Na +內(nèi)流，K+外流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，腦細(xì)胞內(nèi)水腫和續(xù)發(fā)性神經(jīng)毒性作用。（ 3） 乳酸酸中毒，使細(xì)胞內(nèi)外發(fā)生Na + -H+ 交換，加速細(xì)胞水腫、壞死。

    3 重視產(chǎn)后腦癱高發(fā)因素導(dǎo)致產(chǎn)后新生兒腦癱因素多為新生兒疾病，常見包括：

    （ 1） 心血管及呼吸功能障礙可致新生兒腦缺血、缺氧，如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、低血壓、氣胸、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸窘迫綜合征等。

    （ 2） 高膽紅素血癥，如新生兒溶血癥造成核黃疸，嚴(yán)重低血糖或血糖代謝障礙導(dǎo)致腦細(xì)胞能量產(chǎn)生不足而變性壞死。

    （ 3） 失血、感染等原因引起的新生兒休克。

    （ 4）顱腦損傷及癲癇抽搐，影響腦組織供血、供氧。而部分新生兒疾病為圍產(chǎn)期胎兒疾病延續(xù)，所以對(duì)腦癱高危因素及病因研究，有助于早期發(fā)現(xiàn)腦癱的高危病例，以便定期隨訪及早期有效干預(yù)，最大程度減少腦癱發(fā)生和殘疾程度，提高患兒生存質(zhì)量。

    4 導(dǎo)致腦癱其他因素

    圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雖已取得較為長(zhǎng)足的發(fā)展，但由于腦癱不是一個(gè)病癥，是指一組臨床癥狀綜合征，病因繁多，病因判斷仍然十分困難。近年來，除關(guān)注由產(chǎn)前母體與胎兒疾病、產(chǎn)時(shí)窒息以及產(chǎn)后新生兒疾病所導(dǎo)致腦癱因素外，遺傳因素所致腦癱越來越引起重視。一些腦癱患兒可有家族遺傳病史，在同輩或上輩的母系及父系家族中有腦癱、智力障礙或先天畸形等，近親結(jié)婚出生的幼兒中腦癱發(fā)生率增高。為更加明確腦癱患兒病因，2006 年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)建議，標(biāo)準(zhǔn)的腦癱診斷流程應(yīng)該包括下列內(nèi)容： （ 1） 仔細(xì)詢問病史和體格檢查： 腦癱兒童的家族史特點(diǎn)包括： 血栓形成、血管意外、精神發(fā)育遲滯、殘疾、癲癇發(fā)作、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙、腫瘤、神經(jīng)紊亂、關(guān)節(jié)攣縮或四肢強(qiáng)直、先天異常、不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或死產(chǎn)、成人型神經(jīng)退行性疾病。（ 2） 神經(jīng)影像學(xué)檢查： 首先應(yīng)對(duì)所有腦癱兒童的大腦行MRI 掃描。腦癱患者中MRI 總體異常率為70% —— 90%。準(zhǔn)確的神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)能幫助臨床醫(yī)生快速明確主要診斷類別的方向，包括遺傳、代謝、血栓形成或缺氧缺血性腦病。（ 3） 遺傳和代謝檢驗(yàn)： 如果通過第1 步和第2 步檢查后未發(fā)現(xiàn)明確的原因，應(yīng)考慮有針對(duì)性的遺傳診斷，包括MeCP2 的基因測(cè)序、15 號(hào)染色體的甲基化檢測(cè)、基因組雜交比較染色體和基因序列（ 如合并智障） ，ARX 技術(shù)基因測(cè)試［如智力低下和（ 或） 尤其是嬰兒痙攣癥發(fā)作］，如果有明顯的色素異常甚至需考慮皮膚活檢染色體檢查。（ 4） 血栓形成傾向的檢測(cè)： 包括凝血因子VLeiden 基因、MTHFR 基因、凝血酶原Ⅱ基因以及血清同型半胱氨酸基因檢測(cè)。如果神經(jīng)影像學(xué)提示存在血栓事件，務(wù)必考慮上述基因檢查。這樣的檢查應(yīng)針對(duì)所有腦癱患者，且往往需要有父母的檢測(cè)以便明確病因和估算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。（ 5） 先進(jìn)的代謝疾病和基因檢測(cè)： 包括亞硫酸鹽試紙條、血漿肌酸和胍乙酸水平、尿和血清尿酸水平、Bratton-Marshall 篩查以及L1CAM 基因檢測(cè)［21］。以上診斷流程強(qiáng)調(diào)了病因?qū)W診斷。有關(guān)腦癱與染色體、基因異常之間關(guān)系早已引起人們關(guān)注［22］。雖然腦癱診斷并非由產(chǎn)科醫(yī)師作出，但腦癱的發(fā)生仍與圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)密切相關(guān)。所以，從事圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的工作者應(yīng)共同努力，開展相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究，一同為降低腦癱發(fā)生率努力，為創(chuàng)造美好明天做出貢獻(xiàn)。