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    卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）是指卒中后發(fā)生的所有癡呆類型，包括血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）或其他變特性癡呆以及混合型癡呆。流行病學(xué)調(diào)查顯示，卒中可使癡呆風(fēng)險增高至少2倍；由于研究人群和研究方法的不同，卒中發(fā)病后1年內(nèi)的癡呆發(fā)生率范圍為7.4%——41.3%不等。長期隨訪研究顯示，PSD可對至少半數(shù)卒中存活者產(chǎn)生影響，可增高卒中病死率和殘疾率，嚴重影響存活時間。

    PSD的發(fā)病機制涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮毒性、Ca2+超載、免疫抑制、膽堿能系統(tǒng)功能障礙等多種病理生理學(xué)過程。卒中導(dǎo)致關(guān)鍵部位病變，如海馬或腦白質(zhì)病變、微出血等，造成皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能破壞，是PSD發(fā)生的主要解剖學(xué)機制。高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、腦血管病、大量吸煙等血管危險因素以及細胞老化和變性是促進血管損傷和P-淀粉樣蛋白沉積并最終導(dǎo)致PSD發(fā)病的重要因素。因此，針對血管危險因素、神經(jīng)變性因素及其病理生理學(xué)過程進行干預(yù)是防止PSD的主要措施。

    一、PSD的預(yù)防

    系統(tǒng)評價和匯總分析顯示，多發(fā)性卒中、卒中相關(guān)危險因素以及卒中并發(fā)癥均與PSD存在顯著相關(guān)性，積極的卒中后康復(fù)和二級預(yù)防是預(yù)防PSD發(fā)病的重要措施?？顾ㄖ委煛⒖刂聘鞣N危險因素、飲食營養(yǎng)管理以及功能鍛煉等生活方式調(diào)整能通過防止卒中復(fù)發(fā)來直接或間接預(yù)防PSD的發(fā)生。

    血管危險因素的干預(yù)

    1.降壓治療

    降壓治療是目前研究最廣泛和最有潛力的預(yù)防卒中后認知損害（PSCI）和PSD的干預(yù)方式。不過，由于診斷標準、血壓控制水平、降壓藥選擇的不同以及隨訪時間較短等問題，降壓治療對PSD的預(yù)防作用仍存在著爭議。英國的一項大樣本隨訪研究證實，降壓治療能降低遠期PSCI的相對風(fēng)險。降壓幅度可能是影響降壓治療對認知改善程度的重要因素，目前有3項研究正在對此進行進一步的探索。其中，皮質(zhì)下小卒中二級預(yù)防研究（SPS3）將觀察為期4年的強化降壓（收縮壓<130mmHg；1mmHg=0.133kPa）與常規(guī)降壓（收縮壓130——149mmHg）治療對卒中復(fù)發(fā)和認知減退發(fā)生率的影響；卒中后認知功能減退預(yù)防試驗（PODCAST）也將關(guān)注卒中后強化降壓（收縮壓<125mmHg）與常規(guī)降壓（收縮壓<140mmHg）治療對降低PSD發(fā)病風(fēng)險的遠期影響；收縮壓干預(yù)試驗（SPRINT）將進行既往有心腦血管病史人群的亞組分析，同時關(guān)注2種降壓策略（收縮壓<140mmHg與收縮壓<120mmHg）對VaD發(fā)生率的影響以及對血管性認知損害（VCI）的保護效應(yīng)。

    2.降脂治療

    他汀類藥物治療被證實能降低PSCI風(fēng)險，但匯總分析以及隨機對照試驗（RCT）并未發(fā)現(xiàn)其對腦血管病人群認知功能的顯著改善作用。近期研究主要關(guān)注降脂幅度與改善認知功能的關(guān)系，其中PODCAST將探討強化降脂（低密度脂蛋白膽固醇<2mmol/L）與常規(guī)降脂（<3mmol/L）治療對PSCI的保護作用。

    3.抗血小板治療

    抗血小板治療是預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的主要手段。倫敦卒中注冊隨訪研究證實，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫治療與PSCI風(fēng)險降低相關(guān)。SPS3研究也將關(guān)注阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療對腔隙性腦梗死后隨訪4年期間認知功能的保護作用。

    4.聯(lián)合治療

    近年來，多項研究探討了聯(lián)合血管危險因素干預(yù)對PSCI的預(yù)防作用。其中，抗血小板聚集、降壓、降脂等多種聯(lián)合治療被證實能顯著降低PSCI風(fēng)險。此外，在首次卒中患者中進行的一項RCT表明，多種血管危險因素強化干預(yù)能改善執(zhí)行和記憶功能，但尚未得出強化控制危險因素對卒中后1年認知功能的有益影響，可能與隨訪時間僅為1年以及非最佳強化干預(yù)方案有關(guān)。

    生活方式干預(yù)

    1.飲食與營養(yǎng)

    飲食能直接或間接影響血管危險因素的發(fā)生和發(fā)展，并可能通過減少卒中后遺癥和減輕缺血性神經(jīng)損傷來預(yù)防和延緩PSD的發(fā)生。地中海式飲食是一種對人類健康十分有益的飲食模式，血管事件高危個體長期堅持地中海式飲食能明顯改善認知功能，顯著降低認知損害發(fā)生率。對14項營養(yǎng)與VaD相關(guān)性的回顧性或橫斷面研究進行的系統(tǒng)評價表明，攝入抗氧化藥（尤其是維生素C和E）以及多脂性魚類可預(yù)防VaD發(fā)生，但通過飲食補充抗氧化劑對認知功能無明顯作用。此外，飲食脂質(zhì)含量的研究結(jié)果存在矛盾，其預(yù)防VaD發(fā)病風(fēng)險的證據(jù)不足。

    2.功能鍛煉

    有氧鍛煉能改善卒中后認知功能，可能與增加血清腦源性神經(jīng)生長因子表達有關(guān)。大量RCT提示，功能鍛煉對認知功能具有顯著改善作用，但研究對象多不包括既往卒中患者。近年來的一些小樣本干預(yù)研究提示功能鍛煉在防止PSD方面具有極大潛力。Marzolini等對41例卒中后運動損害患者進行6個月的有氧及抵抗運動訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，包括注意力、視空間和執(zhí)行能力在內(nèi)的認知功能顯著改善，PSCI患病率明顯下降。Rand等對11例卒中后執(zhí)行功能輕度下降者進行6個月的有氧運動及***訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，延遲回憶可提高至正常水平。一項系統(tǒng)評價也證實，功能鍛煉能顯著改善卒中后認知功能，尤其是執(zhí)行功能。

    二、PSD的治療

    膽堿酯酶抑制藥

    膽堿酯酶抑制藥可通過抑制膽堿酯酶增強乙酰膽堿的作用來延緩認知功能損害，是目前用于治療PSD的主要臨床藥物，包括多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀。大量臨床研究證實，膽堿酯酶抑制藥能顯著改善VaD患者的認知功能，但對整體神經(jīng)功能改善不明顯。

    1.多奈哌齊

    多奈哌齊是治療VaD或PSD證據(jù)最充足的膽堿酯酶抑制藥（表1）。在2項為期24周的RCT基礎(chǔ)上進行的一項多中心開放性30周擴展研究顯示，雖然多奈哌齊改善阿爾茨海默病評估量表認知分表（ADAS-cog）評分的幅度不如前24周，但仍能使其持續(xù)穩(wěn)定至54周，從而證實了多奈哌齊在改善認知損害方面的長期療效。一項小樣本研究顯示，右側(cè)大腦半球卒中患者經(jīng)多奈哌齊治療4周后簡易智能檢查量表（MMSE）評分顯著提高，并證實這種改善可能與頂額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑有關(guān)。另一項研究對168例認知功能輕度下降的CADASIL患者給予多奈哌齊治療18周，盡管ADAS-Cog評分未見顯著差異，但執(zhí)行功能有所提高。

    多奈哌齊在整體功能方面的效果仍有爭議（表1）。一項為期24周的RCT提示，多奈哌齊能顯著改善VaD患者的認知功能，但對整體功能沒有顯著影響。相反，一項小樣本II期對照研究顯示，在卒中發(fā)病后24h內(nèi)給予多奈哌齊并維持治療至60d，能顯著改善90d時的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸，提示其可能對卒中后整體神經(jīng)功能有益。另一項開放性研究對VaD和混合性癡呆患者給予多奈哌齊治療24周，結(jié)果表明多奈哌齊能顯著提高認知執(zhí)行功能，并證實其在整體功能方面具有顯著改善作用。

    2.卡巴拉汀和加蘭他敏

    卡巴拉汀和加蘭他敏對改善VaD或PSD患者認知功能的有效性仍缺乏足夠的證據(jù)（表2）。近期的一項探索性研究表明，卡巴拉汀能提高PSCI患者的執(zhí)行功能。一項Cohrane系統(tǒng)評價表明，卡巴拉汀可顯著提高認知功能，但不能提高整體功能、行為或日常生活能力，這一結(jié)論主要來自其中一項大樣本研究。

    既往研究顯示，加蘭他敏對混合型癡呆患者的認知和整體功能下降具有顯著的延緩作用，而對VaD患者的日常功能無顯著影響。僅有的一項輕中度混合型癡呆研究間接證實，加蘭他敏不僅能改善認知功能，而且也能提高生活質(zhì)量。Cochrane系統(tǒng)評價表明，加蘭他敏對VaD患者的認知和整體功能均有改善作用，但胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

    谷氨酸受體拮抗藥

    美金剛可通過拮抗谷氨酸受體和降低興奮性毒性改善認知功能，除被批準用于治療AD之外，還被證實能顯著改善輕中度VaD患者的認知功能，但同樣對整體神經(jīng)功能改善不明顯。近期的動物實驗研究取得了一定進展，從多方面表明美金剛能減輕腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，延緩微梗死發(fā)展和認知損害，并能通過增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞聚集，促進血管形成以及感覺和運動功能恢復(fù)。這些研究結(jié)果為美金剛可能改善PSD的認知功能和整體預(yù)后提供了一定的依據(jù)。

    尼莫地平

    已有研究證實，尼莫地平能顯著改善卒中后認知功能，其機制可能與特異性作用于皮質(zhì)、齒狀回和海馬等重要認知區(qū)域有關(guān)，但其療效仍存在爭議。目前認為，給藥時機可能會影響尼莫地平的療效，急性或亞急性期開始治療可能對認知獲益更大。近期的一項研究正在探討從卒中發(fā)病7d內(nèi)開始尼莫地平治療6個月對PSCI的保護作用。

    胞磷膽堿

    胞憐膽堿能提高卒中后執(zhí)行、注意和定向能力，其機制可能與增強損傷神經(jīng)元修復(fù)以及增加腦內(nèi)乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺水平有關(guān)。近期的研究證實，胞磷膽堿能延緩VCI，但對整體功能作用仍存在爭議。IDEALE研究顯示，349例輕度VCI患者在接受胞磷膽堿治療9個月后認知功能下降明顯延緩，但日常活動能力未能得到提高。另一項包括347例首次卒中患者的RCT證實，胞磷膽堿治療12個月能顯著提高注意力、執(zhí)行功能和時空定向力，整體功能也顯著改善。不過，近期的一項大樣本RCT表明，胞磷膽堿不能顯著改善急性缺血性卒中發(fā)病后90d時的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸和日?；顒幽芰?。

    抗抑郁藥

    卒中后抑郁會影響患者的認知功能，而且執(zhí)行功能損害也會增高老年性抑郁的發(fā)生率。有研究表明，5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀以及三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林能改善運動功能恢復(fù)和整體神經(jīng)功能。此外，氟西汀對認知和運動功能恢復(fù)均有改善作用，舍曲林能改善卒中患者的執(zhí)行功能，艾司西酞普蘭治療12個月能顯著改善卒中患者的記憶和整體功能。據(jù)推測，抗抑郁藥改善PSCI、運動和整體功能的機制可能與調(diào)節(jié)膽堿能傳遞、海馬可塑性以及增強神經(jīng)血管發(fā)生有關(guān)。

    其他藥物

    目前，還有多種其他藥物在VaD或PSD防止方面的研究取得了進展。銀杏葉提取物具有一定的神經(jīng)保護作用。近期的一項VaD動物實驗表明，銀杏葉提取物能減輕自由基損傷，抑制腦皮質(zhì)和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡，從而保護學(xué)習(xí)和記憶功能。一項包含71例VaD患者的臨床研究表明，銀杏葉提取物治療24周能顯著改善認知功能和日?；顒幽芰?。另一項臨床研究也證實，VCI患者在接受銀杏葉提取物治療3個月后認知功能和腦血流均顯著提高。腦蛋白水解物注射液（cerebrolysin）被證實能模仿神經(jīng)營養(yǎng)因子功能發(fā)揮認知保護作用，近期的一項Cochrane評價表明，腦蛋白水解物注射液不僅能顯著提高VaD患者的整體神經(jīng)功能，對整體認知功能和執(zhí)行功能也有顯著改善作用。小牛血去蛋白提取物注射液（actovegin，愛維治）能通過增加能量代謝發(fā)揮神經(jīng)保護作用。ARTEMIDA研究正在PSCI患者中評估小牛血去蛋白提取物注射液對改善認知功能的作用。另一項RCT將評估中藥MLC901（包含9種傳統(tǒng)中草藥成分）應(yīng)用于VCI患者24周后認知、情緒及日常生活活動能力的變化。此外，認知干預(yù)、重復(fù)經(jīng)顱磁**以及針灸治療均有潛在的改善PSD患者認知功能的作用。

    三、結(jié)語

    PSD在卒中人群中的發(fā)病率較高，是導(dǎo)致卒中患者轉(zhuǎn)歸不良的***危險因素，嚴重影響著卒中患者的生活質(zhì)量和存活時間。因此，預(yù)防和延緩PSD的發(fā)生和發(fā)展在改善卒中患者生活質(zhì)量和延長壽命方面具有重要意義。

    近年來，已在血管因素干預(yù)和生活方式調(diào)整方面進行了大量的探索研究，其中降壓治療以及功能鍛煉在降低PSD風(fēng)險方面的研究前景尤為可觀，地中海式飲食和部分抗氧化營養(yǎng)素可能對預(yù)防PSD有益。在治療方面，除膽堿酯酶抑制藥和谷氨酸受體拮抗藥在改善PSD的認知功能和整體功能方面具有臨床證據(jù)支持之外，尼莫地平、胞磷膽堿、抗抑郁藥和銀杏葉提取物等藥物治療研究也取得了一定的進展。不過，近期的預(yù)防和治療研究普遍缺乏循證醫(yī)學(xué)的可信度，而一些正在進行的大樣本研究，包括SPRINT（降壓治療）、SPS3（降壓與抗血小板治療）、PODCAST（降壓與降脂治療）、NICE（尼莫地平）、ICTUS（胞磷膽堿）、ARTEMIDA（小牛血去蛋白提取物注射液）、NEURITES（中藥MLC901），均將帶來進一步的探索價值。未來還應(yīng)開展更多以PSCI或PSD為研究對象，以認知功能為主要觀察指標，以統(tǒng)一的PSD診斷標準及認知功能評價量表為評價方法，以大樣本RCT和長期隨訪觀察為特征的高質(zhì)量臨床研究。