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    系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病。由于機體的免疫功能異常或者服用一些免疫抑制藥物，系統(tǒng)性紅斑狼瘡容易合并其他疾病，嚴(yán)重危害患者的身體健康。

    近年來，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究逐年增多，現(xiàn)就系統(tǒng)性紅斑狼瘡與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的相關(guān)性、發(fā)生原因及某些系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物對非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的影響綜述如下。

    1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的相關(guān)性

    Blomadal等對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，其腫瘤發(fā)生的危險勝較普通人群增加約25%,認為系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要與血液系統(tǒng)腫瘤有一定的相關(guān)性，而與實體腫瘤無關(guān)。

    據(jù)文獻報道系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤最多見的為非霍奇金淋巴瘤，和健康人群相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率高3——4倍，由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡與非霍奇金淋巴瘤臨床癥狀大致相似，如淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、體質(zhì)量下降、肝脾大、血細胞減少、抗核抗體（ANA）陽性等，二者有時較難區(qū)別。

    國外有學(xué)者分析了淋巴瘤患者自身抗體的檢測情況，發(fā)現(xiàn)28.5%的非霍奇金淋巴瘤及23.3%的霍奇金淋巴瘤（HL）患者有ANA陽性，少數(shù)非霍奇金淋巴瘤患者體內(nèi)甚至可檢測到抗SSA、SSB抗體（1.7%）、抗PM.SCL抗體（6.7%），而抗ds-DNA、nRNP/Sm、SCL-70和Jo-1等抗體在HL和非霍奇金淋巴瘤中均未檢測到。

    其他淋巴組織增生性疾病如多發(fā)性骨髓瘤和白血病中也可檢測到自身抗體的存在，可能與淋巴細胞異常增生分泌自身抗體相關(guān)，而ANA陽性及相關(guān)風(fēng)濕病癥狀在淋巴瘤中更為常見系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者機體的免疫功能受到抑制，在受到感染的影響如幽門螺桿菌、EB病毒（EBV）以及HIV感染形成慢性抗原**可以導(dǎo)致基因突變，從而引起惡性淋巴瘤的發(fā)生。

    當(dāng)非霍奇金淋巴瘤出現(xiàn)骨髓浸潤、造血功能低下、脾功能亢進、血細胞破壞、感染和噬血細胞綜合征等時常出現(xiàn)全血細胞減少，當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并非霍奇金淋巴瘤時，往往會被誤認為是系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的，而忽略了非霍奇金淋巴瘤。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并HL的發(fā)生率也明顯高于合并其他非血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率。

    Bematsky等對9547例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者并發(fā)HL狀況進行了多中心的隊列研究，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者HL的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（SIR）為2.4,同時，對13例合并HL的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行了回顧性分析，SIR上升為3.6,表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不僅非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率高于一般人群，包括HL在內(nèi)的其他淋巴細胞惡性腫瘤發(fā)生率也明顯升高。

    由于R-S細胞通常是由B淋巴細胞產(chǎn)生的，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡和HL均由慢性抗原**和異常B細胞激活EBV的致病作用產(chǎn)生，這也許是二者合并存在的主要原因。瑞典學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史是多發(fā)性骨髓瘤的一個危險因素（OR=2.66;95%CI1.12 6.32）。

    然而，美國最近的一項病例對照研究中并沒有確定系統(tǒng)性紅斑狼瘡的家族史為多發(fā)性骨髓瘤的危險因素之一 .北美的一個大型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡協(xié)作組研究認為，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并或不合并單克隆免疫球蛋白血癥在臨床表現(xiàn)或者藥物暴露方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且無一例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并單克隆免疫球蛋白血癥的患者發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤。

    2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并 非霍奇金淋巴瘤的類型

    有研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率最高的是非霍奇金淋巴瘤。Bloruadal等人為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤者多見，系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病15年內(nèi)非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的危險性較健康人群增高約33%.Bematsky等研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的SIR為3.64,平均年齡為55.3歲，患系統(tǒng)性紅斑狼瘡與非霍奇金淋巴瘤的平均間隔時間為6.7年。

    在42例發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的患者中，21例有明確的淋巴瘤分型，最常見的類型是彌漫大B細胞型（52%），其次為小淋巴細胞型（19%）和濾泡型（14%），周圍T細胞型及黏膜相關(guān)性淋巴樣組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤各1例。

    彌漫性大B細胞淋巴瘤在未合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的非霍奇金淋巴瘤患者中占30%,但在一組系統(tǒng)性紅斑狼瘡的多中心隊列研究中，彌漫性大B細胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的一半以上。Lofstron等的研究發(fā)現(xiàn)16例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并非霍奇金淋巴瘤的患者中有10例為彌漫大B細胞淋巴瘤。

    3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤的原因或誘因

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤的病因和發(fā)病機制尚不明確，可能與體液免疫、細胞免疫、感染、遺傳、藥物、年齡等因素有關(guān)。目前系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤可能的原因或誘因包括：

    （1）當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的疾病活動度高、合并繼發(fā)的干燥綜合征或抗SSA、抗SSB抗體陽性時導(dǎo)致B細胞異常增殖，使B細胞淋巴瘤的發(fā)生危險性增。

    （2）IFI16是P200蛋白家族中的成員，可以結(jié)合p53基因，p53編碼基因的突變是合并淋巴瘤的自身免疫性疾病患者的一個預(yù)后不良因素。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中p53的特殊亞型與IFI16蛋白增加密切相關(guān)，可以抑制B細胞的凋亡，增加發(fā)生B細胞淋巴瘤的危險性。

    另外，IFI16蛋白水平的增加可激活NF-κB,因此B細胞中IFI16蛋白水平增加可以使NF-κB活化增多并且增加靶向基因的轉(zhuǎn)錄；NF-κB可以誘導(dǎo)IL-6的表達，IL-6反向促進IFI16的表達，因此在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中IL-6-NF-κB-IFI16與B細胞的病理有關(guān)，也增加了B細胞淋巴瘤發(fā)生的危險性。

    （3）相同的環(huán)境因素如病毒、化學(xué)物質(zhì)可以引起人體的B細胞活化，易感者免疫耐受性減弱，B細胞通過與抗原結(jié)合并呈遞給T細胞，使之活化，B細胞產(chǎn)生大量自身抗體，成為惡性腫瘤與系統(tǒng)性紅斑狼瘡共同的觸發(fā)因素。

    （4）惡性腫瘤本身或產(chǎn)生的物質(zhì)觸發(fā)炎癥或免疫反應(yīng)是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤的一個原因 .

    （5）可能與染色體如t（3;16）、t（14;18）異常等有關(guān)，多基因在某種環(huán)境條件下改變了正常的免疫耐受，可以影響自身抗體的分泌，因此可能增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者患淋巴瘤的危險。

    （6）系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本病理改變之一是血管炎，TNF-α促進MHC抗原表達，使自身細胞與激活的T淋巴細胞相互反應(yīng)，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生相關(guān)。TNF-α 和IL-10是炎癥、凋亡、Th1/Th2平衡的主要免疫調(diào)節(jié)因子，有研究發(fā)現(xiàn)血清中TNF-α和IL-10可以影響非霍奇金淋巴瘤特別是彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)生和預(yù)后。

    Rothman等通過對歐洲八國、加拿大和美國關(guān)于淋巴瘤流行病學(xué)研究的一些未公開數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α僅的遺傳變異可能影響樣本患非霍奇金淋巴瘤的危險性，TNF-α單核苷酸啟動因子多態(tài)現(xiàn)象和彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)生危險性密切相關(guān)。

    TNF-α過表達可以通過NF-K B通路促進炎癥發(fā)生，促進淋巴細胞增殖，進而促進淋巴瘤的發(fā)生；IL-10可以減少TNF-α的生成，抑制非霍奇金淋巴瘤；系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者由于自身免疫系統(tǒng)的紊亂及細胞因子IL-10的表達水平降，導(dǎo)致非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的危險性相對增加。

    （7）Lin等通過對**女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行的一項回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，年涇患者較老年患者發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的危險性高。

    調(diào)查發(fā)見系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤有2個高峰年齡段，主要為21——30歲和41——50歲，并且認為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者較健康人發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的潛伏期短。

    但是該研究有一定的局限性，未調(diào)查個人身體素質(zhì)、吸煙情況、職業(yè)、文化水平等與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性。

    4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者使用免疫抑制藥物與非霍奇金淋巴瘤的相關(guān)性

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療過程中常使用一些免疫抑制藥物，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等。有學(xué)者認為一些免疫抑制藥物可以增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性，原因主要有：

    （1）系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療可直接造成易感基因突變，減弱“免疫監(jiān)視”機制，B細胞異常增殖將增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性；

    （2）有些免疫抑制劑存在致癌作用，使用時間過長時可能會引起免疫功能紊亂舊，因此認為服用免疫抑制藥物與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。

    Kwi等對一部分先診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡后出現(xiàn)惡性腫瘤的患者研究發(fā)現(xiàn)，使用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺及使用的劑量對于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生有一定影響。

    使用環(huán)磷酰胺累積劑量大于6 g的患者發(fā)生惡性腫瘤的概率較高，但是未發(fā)現(xiàn)使用途徑與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性。但是，也有學(xué)者認為使用免疫抑制劑并不能增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性，AbuShakra等對724例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)6例合并血液系統(tǒng)腫瘤的患者均未使用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。

    在Smedby等的研究中，8例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并非霍奇金淋巴瘤患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)很嚴(yán)重，但是僅有一例在非霍奇金淋巴瘤出現(xiàn)之前曾使用過免疫抑制藥物，說明非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生危險性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性的相關(guān)性比與藥物暴露的相關(guān)性更大。

    因此，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在選擇使用免疫抑制藥物時要結(jié)合臨床癥狀、體征，盡量避免使用多種藥物，以免引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

    5 展望

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤在臨床上是發(fā)生率相對較低的一類疾病，但是對于這類疾病我們一定要給予重視。臨床上碰到系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者無明顯的系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動期癥狀，但是出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾大或者血液學(xué)異常甚至免疫學(xué)異常時要警惕患淋巴瘤的可能性。

    由于目前對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生機制還不是很清楚，因此還需要繼續(xù)研究，爭取尋找主要發(fā)病原因，以期避免非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生，減少患者的痛苦。