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    研究背景：

 
    房顫在老年人中常見(jiàn)，為持續(xù)性快速心律失常，發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加，房顫還會(huì)增加患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。房顫患者與非房顫患者比較，腦卒中發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍，缺血性腦卒中是病死率增加的主要原因，而房顫是發(fā)生缺血性腦卒中的***危險(xiǎn)因素。老年的凝血系統(tǒng)具有其特殊性，其纖維蛋白原（FIB）含量、組織型纖溶酶原激活物增加以及纖溶酶原激活物抑制劑復(fù)合物的增加都導(dǎo)致其高凝狀態(tài)，并且增加卒中發(fā)生率。

    盡管流行的循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)在存在血栓栓塞危險(xiǎn)因素的房顫患者中，應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療可明確改善房顫患者預(yù)后，然而歐美房顫患者華法林服用率卻僅為30%——60%,而國(guó)內(nèi)只為1%-3%,且多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)INR,造成很多嚴(yán)重的并發(fā)癥。華法林的不足也許限制其臨床應(yīng)用的主要原因，出血并發(fā)癥高是其最主要的因素，而研究表明高齡不僅是房顫卒中的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是出血的***危險(xiǎn)因素。所以臨床上急需開發(fā)出抗凝效果好且安全性更高的新型抗凝藥物。

    2013年11月19日，德克薩斯州達(dá)拉斯AHA2013年會(huì)消息，來(lái)自美國(guó)波士頓布里格姆婦女醫(yī)院RobertP.Giugliano博士的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了他們的研究，該研究為一項(xiàng)大規(guī)模，國(guó)際性，多中心的臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果表明依度沙班與華法林對(duì)于房顫患者的卒中預(yù)防效果相當(dāng)，安全性更高，能顯著改善患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和心血管相關(guān)死亡事件。

    依度沙班之前因處于III期臨床試驗(yàn)，在美國(guó)或歐洲尚未批準(zhǔn)使用，包括2個(gè)全球性III期臨床試驗(yàn)，分別為Hokusal—VTE及ENGAGEAF—TIMI48（新一代Xa因子抑制劑在房顫患者中的抗凝作用—心肌梗死溶栓試驗(yàn)48），前者是涉及全球38個(gè)涉及全球38個(gè)國(guó)家和地區(qū)439個(gè)臨床試驗(yàn)點(diǎn)的8292例癥狀性深靜脈血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）患者中開展，主要評(píng)價(jià)依度沙班相對(duì)于華法林的療效和安全性，其結(jié)果已在今年9月份的歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC2013）年會(huì)公布了；后者為在46個(gè)國(guó)家1400所醫(yī)院招募了超過(guò)21000名房顫患者，進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)于房顫患者卒中使用依度沙班和華法林預(yù)防的有效性和安全性的評(píng)估。

    依度沙班是一種更有針對(duì)性，更簡(jiǎn)單來(lái)防止血凝塊的形成的藥物，其口服生物利用度高，是一種可逆的Xa因子抑制劑，Xa因子位于內(nèi)源性和外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，主要催化II因子向IIa因子轉(zhuǎn)化，由于凝血過(guò)程存在生物信號(hào)的放大，一個(gè)Xa因子抑制劑分子能抑制138個(gè)凝血酶原分子的生理效果，因此，Xa因子抑制劑比凝血酶抑制劑更為有效。利伐沙班是首個(gè)口服的Xa因子直接抑制劑，可選擇性抑制Xa因子，阻斷凝血酶生成的放大效應(yīng)，能更加高效、安全的抑制血栓形成，依度沙班最早于2011年4月22日獲準(zhǔn)在日本上市，適應(yīng)癥為接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）、髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)（HFS）患者并發(fā)靜脈血栓栓塞（VTE），商品名為L(zhǎng)ixiana@.推薦劑量為成人每天一次口服30mg.2012年歐洲心臟學(xué)會(huì)房顫指南更新，進(jìn)一步肯定了利伐沙班在預(yù)防房顫腦卒中的應(yīng)用價(jià)值。

    目前對(duì)于預(yù)防房顫患者的卒中最經(jīng)典的藥物莫過(guò)于華法林，華法林是一種維生素K拮抗劑，抑制維生素K肝內(nèi)由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅴ及抗凝蛋白C的合成，通過(guò)拮抗維生素K的作用通過(guò)拮抗維生素K的作用，阻斷了凝血因子的羧化過(guò)程，從而發(fā)揮了抗凝作用。但其存在很多弊端，治療窗口窄，停藥率高、患者用藥依從性差，劑量反應(yīng)的個(gè)體差異大，需要頻繁血檢監(jiān)測(cè)INR,如果抗凝不足卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，如過(guò)度，又會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，并且還容易受多種藥物和食物的影響，從而導(dǎo)致臨床上即使正確劑量也會(huì)出血現(xiàn)象，其半衰期長(zhǎng)，起效還慢，出血風(fēng)險(xiǎn)也隨年齡的增加而增大。

    針對(duì)這種情況，來(lái)自來(lái)自美國(guó)波士頓布里格姆婦女醫(yī)院RobertP.Giugliano博士等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，其目的是評(píng)估房顫患者卒中使用依度沙班和華法林預(yù)防的有效性和安全性，研究結(jié)果表明，對(duì)于房顫患者的卒中預(yù)防，依度沙班和華法林效果相當(dāng)，但依度沙班的安全性更高，能顯著改善患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和心血管相關(guān)死亡事件。

    參與實(shí)驗(yàn)的21000名房顫患者被隨機(jī)每天接受高劑量（60mg）的依度沙班，低劑量（30mg）的依度沙班或華法林。在試驗(yàn)期間，一些被隨機(jī)分配接受高劑量和低劑量依度沙班的患者由于其腎功能、體重或服用了其他藥物其設(shè)計(jì)的劑量減少了。一些患者初始劑量為60mg,最后降至30mg;一些患者初始劑量為30mg最后變?yōu)榱?5mg.

    研究結(jié)果顯示與華法林相比，在接受高劑量依度沙班患者組中，大出血事件減少20%;在接受低劑量依度沙班患者組中，大出血事件減少53%.與華法林相比，在接受高劑量依度沙班患者組中，能減少14%的心血管疾病相關(guān)死亡事件；在接受低劑量依度沙班患者組中，能減少15%的心血管疾病相關(guān)死亡事件。

    研究結(jié)論表明，依度沙班在預(yù)防卒中方面與華法林相當(dāng)，還能顯著減少患者出血風(fēng)險(xiǎn)和心血管相關(guān)死亡事件。

    雖然研究結(jié)果表明依度沙班優(yōu)于華法林，但作為一種新型口服抗凝藥物，目前還未建立常規(guī)的監(jiān)測(cè)方法，現(xiàn)在還無(wú)診斷新型口服抗凝藥物特異的拮抗劑，難以評(píng)估和逆轉(zhuǎn)，對(duì)于其用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，防止用藥過(guò)度導(dǎo)致嚴(yán)重的出血事件的發(fā)生。對(duì)于75歲以上高齡患者、腎功能減退、體質(zhì)虛弱以及其他出血高?；颊咭欢ㄐ栊⌒?，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。依杜沙班是口服抗凝血新藥市場(chǎng)上的后來(lái)者，是由日本第一三共株式會(huì)社開發(fā)的服一次并且起效迅速的新型因子X(jué)a抑制劑，它將會(huì)與強(qiáng)生的利伐沙班（rivaroxaban）、輝瑞與百時(shí)美施貴寶的阿哌沙班（Apixaban）及勃林格殷格翰的達(dá)比加群酯（Dabigatran）進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)抗凝血藥市場(chǎng)。