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    摘要： 文章從感染、炎癥、缺氧缺血、激素、有毒有害物質(zhì)和營養(yǎng)等方面探討宮內(nèi)環(huán)境與胎兒及新生兒腦損傷之間的聯(lián)系及相關(guān)機制，從而深入認(rèn)識與腦損傷相關(guān)的圍產(chǎn)期危險因素，以便尋求有效預(yù)防措施，改善圍生兒結(jié)局和遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。

    關(guān)鍵詞： 宮內(nèi)環(huán)境； 胎兒； 新生兒； 腦損傷

    中圖分類號： R714. 7    文獻(xiàn)標(biāo)志碼： C

    胎腦發(fā)育取決于自身基因調(diào)控、外界環(huán)境和宮內(nèi)母胎 自身因素等的相互作用，需要循環(huán)、氧合、新陳代謝及免疫反應(yīng)等在母胎間協(xié)調(diào)。當(dāng)這些相互作用發(fā)生障礙時，會出 現(xiàn)腦發(fā)育異?；蚰X損傷。其中，宮內(nèi)環(huán)境尤為重要，任何可 使其發(fā)生改變的因素如感染、炎癥、缺氧缺血、激素、有毒有 害物質(zhì)和營養(yǎng)等都會修飾胎腦發(fā)育的正常過程。

    1、宮內(nèi)感染、炎癥、缺氧缺血與胎兒及新生兒腦損傷

    1.1 臨床及實驗室證據(jù) 宮內(nèi)感染或炎癥不僅與腦室周 圍白質(zhì)軟化（ PVL） 、腦癱（ CP） 相關(guān)，還與一系列遠(yuǎn)期神經(jīng) 發(fā)育障礙如自閉癥、精神分裂癥相關(guān)。早期有關(guān)腦白質(zhì)損 傷的病因?qū)W假說認(rèn)為，是早產(chǎn)兒自身的易感性引起腦白質(zhì) 損傷。而 Burd 等用炎癥誘導(dǎo)早產(chǎn)的動物模型與非感染誘導(dǎo)早產(chǎn)的動物模型相比，證實并非早產(chǎn)本身導(dǎo)致胎兒神經(jīng)元畸變，而是宮內(nèi)炎癥暴露和胎兒神經(jīng)炎癥發(fā)展所致。近來，越來越多的臨床和實驗室證據(jù)都支持產(chǎn)前宮內(nèi)感染，既可導(dǎo)致早產(chǎn) 又可同時導(dǎo)致 PVL 或 CP。Wu 等  的 Meta分析指出，在早產(chǎn)兒中，臨床絨毛膜羊膜炎與 CP 及 PVL 明顯相關(guān)，組織學(xué)絨毛膜羊膜炎與 PVL 明顯相關(guān)； 在足月兒中，臨床絨毛膜羊膜炎與 CP 明顯相關(guān)。并進(jìn)一步指出伴絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)兒發(fā)展為 CP 的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于伴絨毛 膜羊膜炎的足月兒 （ 28% vs. 12% ） 。Shatrov 等 的 Meta分析同樣證實，臨床絨毛膜羊膜炎是囊性腦室周圍白質(zhì)軟化（ cPVL） 和 CP 的危險因素。流行病學(xué)研究指出，羊水中高水平白介素（ IL） -6、IL-8 和臍血管炎（ funisitis） 是 CP 的***危險因子。臍血中腫瘤環(huán)死因子（ TNF） -α、IL-8 水 平升高與 CP 相關(guān)。Kadhim 等證實，有感染病史的PVL 患兒在白質(zhì)病灶區(qū)細(xì)胞因子尤其是 IL-1β和 TNF-α顯著增加。

    1.2 新生兒缺氧缺血性腦損傷病理特點  缺氧缺血性腦損傷是胎兒和新生兒死亡或遠(yuǎn)期運動、智力障礙的常見原因。宮內(nèi)缺氧缺血性環(huán)境常見于子癇前期、前置胎盤、胎盤早剝、羊水栓塞、臍帶異常、圍產(chǎn)期窒息等情況。 早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦損傷以 PVL 為病理特征，根本原因是由低氧引起腦室周圍動脈邊緣區(qū)域缺血，最終液化形 成軟化灶。其分為兩種類型： 一是局灶型； 二是彌漫型。局灶型指肉眼可見的腦室周圍白質(zhì)壞死性損傷，主要引起少突膠質(zhì)細(xì)胞前體凝固性壞死及軟化囊腔形成，伴小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤和反應(yīng)性星形膠質(zhì)增生，又稱為囊性腦室周圍白質(zhì) 軟化（ cPVL） 。此類損傷過去常見，但近來報道發(fā)生率只有 約 5% ，更多的則是第二種類型，即顯微鏡下可見的彌漫性 壞死損傷，主要是少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的彌漫性損傷和凋亡 性壞死，少突膠質(zhì)細(xì)胞彌漫性丟失，少見大的囊腔。損傷早 期見大量小膠質(zhì)細(xì)胞聚集于腦室周圍白質(zhì)，晚期見大量肥 大星形膠質(zhì)細(xì)胞增生伴少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘化障礙，后果是 腦白質(zhì)容量減少和相對腦室擴大，該型又稱為非囊性腦室 周圍白質(zhì)軟化（ non-cPVL） 。腦室周室管膜下生發(fā)基質(zhì)和 腦室內(nèi)出血可與 PVL 共存。

    少突膠質(zhì)細(xì)胞前體為腦白質(zhì)病變中的關(guān)鍵靶細(xì)胞，對 缺氧缺血、炎性介質(zhì)具有高度敏感性，一遭損傷立即死亡。亞急性和慢性損傷階段少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞增生可使其得到補償。 過去認(rèn)為，早產(chǎn)兒腦損傷的主要部位是腦白質(zhì)。近來越來越多證據(jù)表明灰質(zhì)損傷也是早產(chǎn)兒腦損傷的重要部 分。由于腦白質(zhì)損傷不可避免地會破壞皮質(zhì)傳入和傳出連 接，不難預(yù)見緊接著會出現(xiàn)皮質(zhì)神經(jīng)元損傷，可以是軸突和 （ 或） 神經(jīng)元胞體破壞的直接結(jié)果，也可以繼發(fā)于傳入神經(jīng)阻滯后。

    足月兒因缺氧缺血程度的不同出現(xiàn)已灰質(zhì)為主的選擇 性損害表現(xiàn)。如不完全性窒息（ 逐漸發(fā)生的） 時，首先發(fā)生 器官間分流以保證心、腦血供。隨缺氧持續(xù)，血壓下降，發(fā)生二次分流（ 腦內(nèi)分流） ，即前腦循環(huán)血管收縮使大腦半球血供減少，后腦循環(huán)血管擴張使丘腦、腦干和小腦的血供增加。因此，大腦半球較易受損，常伴腦水腫。完全性窒息時（突發(fā)的急性窒息） ，二次分流的代償機制失效，以丘腦、腦干和基底節(jié)損害為主，不發(fā)生腦水腫。

    1.3 炎癥級聯(lián)反應(yīng)機制 流行病學(xué)和動物實驗都表明宮 內(nèi)感染或缺氧缺血均可導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促炎細(xì) 胞因子通過不同途徑引起腦損傷： （ 1 ） 直接細(xì)胞毒作用。 （ 2） 抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增生和分化成熟。（ 3） 誘 導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。（ 4） 引發(fā)髓鞘降解。（ 5） 激活血管 內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其凝血活性，抑制其抗凝、纖溶作用，影響 血管內(nèi)細(xì)胞黏附、凝聚、血栓形成。（ 6） 促進(jìn)興奮性氨基酸 釋放，以 N-甲基-D-門冬氨酸（ NMDA） 受體作中介，導(dǎo)致 神經(jīng)元壞死等。

    大多數(shù)宮內(nèi)感染或胎兒炎癥反應(yīng)綜合征 （ FIRS） 的發(fā) 生是由于病原微生物通過**、宮頸上行性入侵羊膜腔，誘 發(fā)現(xiàn)天性免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致胎盤、絨毛膜羊膜炎癥，同時產(chǎn) 生炎性細(xì)胞因子及其他炎性介質(zhì)，啟動自發(fā)性羊膜早破和早產(chǎn)。炎性細(xì)胞因子及其他炎性介質(zhì)經(jīng)胎兒吞咽、胎肺吸入或眼睛、鼻黏膜接觸羊水而進(jìn)入胎體，同時又可通過胎盤和不成熟的血腦屏障進(jìn)入胎腦，激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步誘導(dǎo)胎腦產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞前體引起腦白質(zhì)損傷。缺氧缺血時，腦受損局部的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也會激活，產(chǎn)生、釋放細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致一系列級聯(lián)反應(yīng)，引起腦白質(zhì)病變。另外，炎癥也可打破胎腦血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，與缺血缺氧相互作用放大腦損傷，即炎癥對缺氧缺血性腦損傷起增敏作用。臨床上區(qū)分缺氧缺血與感染或炎癥的作用孰輕孰重很困難，在多數(shù)情況下，兩者相互作用，同時存在，可單獨或共同作用造成新生兒的腦白質(zhì)損傷。受損或壞死細(xì)胞釋放細(xì)胞內(nèi)容物可引起非感染性炎癥（無菌性炎癥） 。例如缺血再灌注損傷引起的炎癥就缺乏微生物感染證據(jù)。無菌性炎癥以白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞募集和促炎性細(xì)胞因子、趨化因子產(chǎn)生為特征。羊水糞染亦能導(dǎo)致胎兒炎癥細(xì)胞因子釋放，如 TNF-α，IL-1β，IL-6，破壞腦室周圍鞘磷脂生成。胎糞對于早產(chǎn)兒較足月兒危險性更高。 早年有文獻(xiàn)報道，早產(chǎn)兒胎糞污染者腦癱的發(fā)生率為41% ，但鑒于有“早產(chǎn)”因素干擾，尚不能肯定胎糞是*** 危險因素。

    1.4 免疫學(xué)機制 先天性免疫系統(tǒng)在新生兒腦損傷中的 作用是近年研究的一大熱點。大腦生長發(fā)育與免疫系統(tǒng)尤 其是先天性免疫的發(fā)育密切關(guān)聯(lián)。正常情況下，它們擔(dān)當(dāng) 起抵御發(fā)育期大腦病原微生物入侵的第一道防線。感染、 炎癥或缺氧缺血都可以不同程度地激活先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo) 致先天性免疫信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元可逆或不可逆損害。

    尸檢和影像學(xué)資料均證實腦白質(zhì)損傷患兒的胸腺體積比無腦白質(zhì)損害者要小，而胸腺為中樞免疫器官，為 T 細(xì)胞分化、成熟的地方。如果在新生兒時期切除胸腺更容易引起腦白質(zhì)損害，以上均提示 T 細(xì)胞功能狀態(tài)和腦損傷之間存在必然聯(lián)系。

    近年來研究證實，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞，非激活狀態(tài)下，它們在維持少突膠質(zhì)細(xì)胞前體存活和分化過程中起重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞能呈遞 Th2 細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能分泌 IL-12而促進(jìn) Th1 細(xì)胞的反應(yīng)，它們也能產(chǎn)生趨化因子影響 Th1、Th2 細(xì)胞的聚集。缺氧缺血、感染、炎癥等刺條件激后，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 等以及自由基、活性氧，進(jìn)一步發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的凋亡和髓鞘化的損傷。

    2、糖皮質(zhì)激素與胎兒及新生兒腦損傷

    糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)腦功能的重要激素，不僅參與物質(zhì) 代謝和應(yīng)激反應(yīng)，還參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟和凋亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是糖皮質(zhì)激素作用的重要靶器官，從神經(jīng)的形成到神經(jīng)元間、神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用等均需要糖皮質(zhì)激素的參與。然而，妊娠期間胎兒體內(nèi)持續(xù)的糖皮質(zhì)激素水平過高或缺乏都不利于胎腦的正常發(fā)育，甚至導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)改變。

    大量臨床研究證實，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用明顯降低新生兒肺透明膜病的發(fā)生率和新生兒死亡率，腦室內(nèi)出血的發(fā)生率也顯著降低。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素單個療程應(yīng)用能降低腦室周圍白質(zhì)軟化和腦癱； 多個療程應(yīng)用雖能改進(jìn)胎兒肺功能，但對胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能以及胎兒的生長有不利的影響。

    倍他米松和**是產(chǎn)前促胎肺成熟應(yīng)用最廣泛的兩種糖皮質(zhì)激素，二者都是含氟化合物。實驗研究提示純的**和倍他米松對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響沒有任何差異，但是**制劑中所含防腐劑亞硫酸鹽可能有毒。盡管還沒有隨機對照研究比較這兩種糖皮質(zhì)激素的效果及潛在不利影響，但根據(jù)臨床和動物的觀察性研究，倍他米松優(yōu)于**。

    根據(jù) 2010 年英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院（ RCOG） 指南，近年來關(guān)于產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的共識是： 單個療程產(chǎn)前糖皮 質(zhì)激素是對處于孕 24 —— 34 + 6 周有早產(chǎn)危險的母親最為重要的治療，能夠預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和腦損傷； 倍他 米松優(yōu)于**； 多個療程的糖皮質(zhì)激素應(yīng)當(dāng)避免。

    3、妊娠期物質(zhì)濫用、營養(yǎng)因素與胎兒及新生兒腦損傷

    3.1 妊娠期物質(zhì)濫用 妊娠期物質(zhì)濫用除了引起孕婦中 毒或成癮之外，還對胎兒和新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成不利 影響，使之處于終身后遺癥的危險中。

    有關(guān)孕期**暴露對胎兒和新生兒影響的研究有限且有爭議，其致畸作用尚不確定，但可以肯定**會通過干擾 正常內(nèi)源性**素信號通路影響發(fā)育中腦細(xì)胞的調(diào)節(jié)。

    產(chǎn)前**暴露除引起局部麻醉和血管收縮外，還可阻滯突觸前兒茶酚胺再攝取，并對多巴胺轉(zhuǎn)運體的功能造成長期影響，也會損害發(fā)育中端腦的切向和輻射狀遷 移。這些打擊與遠(yuǎn)期行為缺陷相關(guān)。

    乙醇是一種可改變大腦皮質(zhì)感覺中樞的物質(zhì)。母親妊 娠期間飲酒對胎兒的影響，輕者表現(xiàn)為輕度神經(jīng)發(fā)育異常， 稱胎兒乙醇效應(yīng)； 重者則有特征性表現(xiàn)，稱胎兒酒精綜合 征。乙醇及其初級代謝產(chǎn)物乙醛具有致畸性，即使是小劑量暴露，長期毒性作用也能累及腦和面部的中線結(jié)構(gòu)。皮質(zhì)中可觀察到的改變包括結(jié)構(gòu)異位和小腦回畸形以及皮質(zhì)體積的普遍減小。許多產(chǎn)前乙醇暴露的動物模型證實乙醇能損害皮質(zhì)發(fā)育的早期階段，且作用的主要靶點是切向遷 移的神經(jīng)祖細(xì)胞，表現(xiàn)為增生減少，死亡增加。體外實驗也發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前乙醇暴露使輻射狀遷移的神經(jīng)祖細(xì)胞分化 為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的能力下降。近來有研究發(fā)現(xiàn)，乙醇通過激活 TLR4 誘導(dǎo)炎癥，意味著炎癥和乙醇暴露 對早期腦發(fā)育的損害可能有相似的機制。

    煙葉燃燒時可以釋放數(shù)千種有毒有害物質(zhì)。煙草中的尼古丁可通過胎盤而累積在羊水和胎兒中，胎兒水平可超過母親。尼古丁可使腦細(xì)胞增生、分化和突觸發(fā)生異常，然而母親吸煙對胎兒的致畸作用尚不明確。孕婦吸煙（ 包括被動吸煙） 會降低血液帶氧能力，并使子宮血管收縮，胎兒處于缺血缺氧狀態(tài)。妊娠期母親吸煙使新生兒對喚醒**的聽覺反應(yīng)降低，阻塞性睡眠呼吸暫停的危險增加，同時還是嬰兒猝死綜合征的一個危險因素。腦干神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生已在嬰兒猝死綜合征的尸檢中被發(fā)現(xiàn)。

    3.2 營養(yǎng)因素  營養(yǎng)對胎兒的腦及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要。眾所周知孕期要合理搭配碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂類、維生素、微量元素等營養(yǎng)物質(zhì)才能滿足神經(jīng)系統(tǒng)正常生長 發(fā)育和腦細(xì)胞增殖、分化所需。Wang 等通過建立孕期營養(yǎng)不良大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，圍生期低蛋白飲食影響其子代的空間定位能力，并且伴有海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ BDNF）  的低表達(dá)，這可能也是影響日后學(xué)習(xí)記憶的機制之一。在早產(chǎn)兒出生的最初幾周或幾個月內(nèi)營養(yǎng)供給對其以后神經(jīng)發(fā)育影響巨大，供給良好的蛋白質(zhì)和能量可大大提高嬰兒智商。

    妊娠期由于胎兒生長發(fā)育和血容量增加，對鐵的需求量增加，孕婦易發(fā)生缺鐵性貧血?，F(xiàn)今產(chǎn)科醫(yī)師已普遍重視缺鐵對造血系統(tǒng)的不良影響，卻往往忽視鐵離子在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中所起的重要生理作用。鐵離子是參與腦能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)合成和髓鞘發(fā)育成熟的酶的重要組成部分。圍產(chǎn)期鐵需求得不到滿足將導(dǎo)致髓鞘發(fā)育遲緩及神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙，各種酶代謝活力降低，對神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育造成長遠(yuǎn)不利影響。而鐵超載時，可以加重游離鐵離子參與的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過量羥自由基或氧自由基，也導(dǎo)致神經(jīng)元損害。尤其是早產(chǎn)兒或極低出生體重兒，其抗氧化能力不成熟，總鐵結(jié)合力低下，更易造成發(fā)育中的神經(jīng)元損傷。因此，維持圍產(chǎn)期前后鐵的代謝穩(wěn)態(tài)，對減少因鐵缺失或鐵超載導(dǎo)致的腦損害至關(guān)重要。

    胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育很大程度上依賴于宮內(nèi)環(huán)境，許多因素會使該環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形、新生兒腦損傷甚至遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育缺陷。越來越多學(xué)者認(rèn)為包括腦癱在內(nèi)的腦損傷病因?qū)W研究應(yīng)轉(zhuǎn)入胚胎發(fā)育生 物學(xué)領(lǐng)域，重視孕母宮內(nèi)環(huán)境、遺傳因素與母胎疾病。從多 方面認(rèn)識這些影響因素，對尋求有效措施預(yù)防胎兒及新生 兒腦損傷，改善遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展結(jié)局具有重要意義。