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    原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，主要見(jiàn)于女性，病理特征是肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性破壞，伴匯管區(qū)炎癥和纖維化，生化特征為ALP和GGT升高，免疫學(xué)特征為lgM升高和抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA)陽(yáng)性，可發(fā)展至肝硬化和（或）門靜脈高壓癥。

    目前發(fā)病機(jī)制未明，可能與免疫異常有關(guān)，歸為自身免疫性疾病。該病臨床表現(xiàn)多樣，一般起病緩慢，病程不，導(dǎo)致對(duì)預(yù)期的治療方案設(shè)計(jì)存在爭(zhēng)議。本文對(duì)當(dāng)前該疾病適用的治療選擇進(jìn)行了重點(diǎn)概述，提供了對(duì)藥物治療最新進(jìn)展的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)綜述如下。

    1 PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療

    熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前惟一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用來(lái)對(duì)PBC患者進(jìn)行治療的藥物。UDCA能改善PBC患者的肝臟生化指標(biāo)，降低病死率，延緩早期患者的疾病進(jìn)展，并減少或延緩對(duì)肝移植的需求，因此被廣泛認(rèn)同為PBC的一線治療藥物。

    最近幾年來(lái)，有連續(xù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)證明UDCA能顯著改善PBC患者的血清膽紅素、ALP、GGT、ALT、AST等肝臟生化指標(biāo)，增加患者無(wú)須移植的機(jī)會(huì)，提高生存率。目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)劑量為13、15mg?kg-1?d-1，持續(xù)2a以上，通常數(shù)周至數(shù)月后大部分患者肝臟生化指標(biāo)即有所下降，少數(shù)患者經(jīng)治療2-5a后生化指標(biāo)可恢復(fù)正常。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的67例PBC患者應(yīng)用UCDA的療效觀察顯示，經(jīng)過(guò)2a的隨訪，有輕度或中度癥狀的患者疲勞和皮膚瘙癢的并發(fā)癥明顯改善。UDCA治療對(duì)疾病早期（組織學(xué)I——Il期）患者可以顯著延緩組織學(xué)分期的進(jìn)展，對(duì)疾病較晚期（組織學(xué)Ill——IV期）患者也可以使炎癥壞死和膽管增生改善，但不能使纖維化逆轉(zhuǎn)。

    巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)證明，和對(duì)照群體相比，PBC患者在開(kāi)始UDCA治療1a后ALP水平至少較基線值下降40％，患者生存率與健康對(duì)照人群相似。最新的巴黎標(biāo)準(zhǔn)（UCDA治療1a后，ALP< 3×ULN，AST<2×ULN，尿膽紅素<1mg/dl)同樣表明患者不須要移植的10年生存率可以達(dá)到90％，而UDCA治療無(wú)效者為51％。對(duì)于UDCA治療反應(yīng)不佳的患者，增大UDCA劑量并不能增進(jìn)療效。這些研究強(qiáng)調(diào)UDCA治療后的生化應(yīng)答可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，而且生化上的無(wú)反應(yīng)與組織學(xué)的進(jìn)展有關(guān)。

    2 備選治療和輔助治療

    大約有三分之一的PBC患者對(duì)UDCA反應(yīng)不佳，急需有效的備選治療來(lái)改善他們的處境。目前除了UDCA之外還不清楚是否存在其他的因素能改善肝臟生化從而對(duì)PBC的疾病進(jìn)展產(chǎn)生真正有利的影響。

    2．1 免疫抑制劑

    2.1.1 糖皮質(zhì)激素

    糖皮質(zhì)激素是第一個(gè)應(yīng)用于PBC的免疫抑制劑。目前有多項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，和單用UDCA相比，UDCA聯(lián)合布**（budesonide）治療對(duì)I——Ill期PBC患者的血清膽紅素、lgM、lg***平和肝臟組織學(xué)改善均更為顯著。這些研究尚未被適宜的對(duì)照試驗(yàn)所支持，而且由于研究時(shí)間過(guò)短還不能表明對(duì)生存率有任何益處。值得注意的是，有研究報(bào)道晚期肝硬化患者服用布**后，有高達(dá)29％的患者出現(xiàn)門靜脈血栓形成的并發(fā)癥區(qū)，肝硬化患者不應(yīng)服用布**，對(duì)于PBC早期患者單用UDCA未取得完全應(yīng)答者，可進(jìn)行UDCA聯(lián)合布**治療的長(zhǎng)期研究，以進(jìn)步證實(shí)其療效和安全性。

    由于強(qiáng)的松（prednisone）具有能使患者骨密度顯著降低的副作用，缺乏證據(jù)支持強(qiáng)的松的長(zhǎng)期應(yīng)用，盡管有證據(jù)證明其對(duì)改善肝臟組織學(xué)和血清學(xué)有一定作用，這些研究結(jié)果還不能說(shuō)明能改善患者的預(yù)后和生存率

    2.1.2 嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF)

    早期有研究對(duì)UDCA療效不佳的PBC患者應(yīng)用嗎替麥考酚酯后，部分患者的肝臟指標(biāo)有所改善，進(jìn)展期患者更為顯著。但近期的研究認(rèn)為，沒(méi)有確切的證據(jù)表明該藥對(duì)PBC有益處，并且長(zhǎng)期應(yīng)用有許多不良反應(yīng)。

    2.1.3 依那西普（etanercept）

    依那西普是一種有抗炎特性的重組人蛋白，它可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腫瘤壞死因子（TNF），阻礙其與細(xì)胞表面受體的相互作用來(lái)抑制TNF的活性。有研究提出TNF可能與PBC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。一項(xiàng)免疫組化分析表明，在CD4和CD8T細(xì)胞高度集中的膽管細(xì)胞內(nèi)，TNF是表達(dá)量最大的細(xì)胞因子。CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和破壞膽管上皮細(xì)胞，并被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生大量的TNF。因此依那西普被認(rèn)為能有效而安全地控制PBC的活動(dòng)性，改善病死率和生活質(zhì)量。由于依那西並有抗炎和穩(wěn)定血糖的益處，它可以更有效地降低發(fā)生肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)證明，依那西普的療效與ALP的血清水平或PBC的臨床分級(jí)無(wú)關(guān)。

    依那西普能被很好的耐受，被認(rèn)為對(duì)于治療PBC有很大的潛力。然而，有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用該藥會(huì)誘發(fā)感染，加重有明確心衰患者的癥狀和皮膚反應(yīng)。越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道依那西普存在藥物誘導(dǎo)的肝損害或自身免疫性肝炎的并發(fā)癥。這一方面的內(nèi)容需要更多的調(diào)查研究來(lái)闡明。

    2．2 貝特類藥物

    貝特類藥物具有一定免疫調(diào)節(jié)作用，也可以通過(guò)下調(diào)膽汁酸合成的限速酶膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1）來(lái)影響膽汁酸代謝。此外，貝特類藥物能上調(diào)MDR3表達(dá)，促進(jìn)磷脂分泌人膽汁，防止疏水性膽汁酸對(duì)膽管上皮細(xì)胞的損害。

    20世紀(jì)90年代中后期，日本首次報(bào)道評(píng)價(jià)對(duì)PRC患者使用貝特類的研究。近期也有文獻(xiàn)先后報(bào)道了非諾貝特在生化應(yīng)答欠佳PBC患者中的應(yīng)用。對(duì)UDCA治療無(wú)反應(yīng)的患者聯(lián)用貝特類藥物后，45％左右觀察到了ALP恢復(fù)正常，而安慰劑組為18％。最近一項(xiàng)66例的前瞻性多中心研究表明，和UDCA相比，單用苯扎貝特至少在PBC患者的生化指標(biāo)的改善上同樣有效，而對(duì)于UDCA單藥治療無(wú)效時(shí)，UDCA聯(lián)合貝特類治療能有效改善和維持正常的膽道酶類。類似的效果也被其他試驗(yàn)所證實(shí)。

    盡管貝特類能改善長(zhǎng)期預(yù)后，但是支持對(duì)PBC患者使用貝特類藥物的證據(jù)仍然力度不夠，只有少數(shù)試驗(yàn)應(yīng)用規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量治療是否成功而且貝特類藥物對(duì)組織學(xué)進(jìn)展的影響目前尚不清楚。

    2．3 莫西普利（moexipril)

    越來(lái)越多的證據(jù)表明，在人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷睦w維化肝臟中，局部的腎素血管緊張素系統(tǒng)會(huì)上調(diào)，血管緊張素Ⅱ作為這一系統(tǒng)中主要的生理效應(yīng)分子，它能夠通過(guò)**成纖維細(xì)胞增殖和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放炎性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子來(lái)介導(dǎo)肝纖維化此外，在膽管結(jié)扎的小鼠體內(nèi)增加全身血管緊張素能加快肝纖維化并促進(jìn)炎癥反應(yīng)下。而通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ1型受體（ATI）拮抗劑來(lái)阻斷這一系統(tǒng)能顯著減輕慢性肝損害實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷母卫w維化。因此抑制局部和全身的血管緊張素Ⅱ合成可能是阻礙慢性肝病患者纖維化進(jìn)程的有效方式。

    莫西普利是一個(gè)長(zhǎng)效，無(wú)巰基的ACE抑制劑。由于其有親脂性，除了血漿中的ACE之外，它還可以穿透脂膜靶向作用于組織中的ACE。莫西普利不僅能有效控制血壓和抗氧化，對(duì)于心血管疾病高危人群也有良好的作用小。因此，對(duì)于慢性肝病患者來(lái)說(shuō)莫西普利可能是一種潛在的具有吸引力的藥物。但是一項(xiàng)研究表明，對(duì)于UDCA應(yīng)欠佳的患者，莫西普利和UDCA聯(lián)合治療1a多后，血清轉(zhuǎn)氨酶、AP和膽紅素水平并未降低，沒(méi)有患者的肝臟生化指標(biāo)完全正常。Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，即PBC生存率的交叉驗(yàn)證指標(biāo)也無(wú)改善，莫西普利并不能改善PBC患者的臨床預(yù)后。此外，由于咳嗽、低血壓反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)，莫西普利的耐受性不佳，有相當(dāng)比例的患者無(wú)法完成1a的治療。因此該藥用于PBC治療的前景并不理想。

    2．4 其他藥物

    甲氨蝶呤 （methotrexate)是一種免疫調(diào)節(jié)劑，一些研究表明秋水仙堿加用甲氨蝶呤可改善對(duì)UDCA反應(yīng)不佳者的生化指標(biāo)和肝臟組織學(xué)。但是大多數(shù)研究因評(píng)估的患者人數(shù)太少、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間過(guò)短而無(wú)法得出任何肯定的結(jié)論。其中最大的一組265例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將甲氨蝶呤聯(lián)合UDCA與單用UDCA進(jìn)行了比較，在7.6a的中期研究時(shí)間內(nèi)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩者在組織學(xué)進(jìn)展、不須移植的生存率等方面有任何顯著差異。硫唑嘌呤（azathioprine）對(duì)肝臟血清生化指標(biāo)或肝臟組織學(xué)的改善作用很小，雖然早期試驗(yàn)匯總顯示其有改善生存率的傾向，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)薈萃分析表明，硫唑嘌呤對(duì)PBC患者的病死率或瘙癢等并發(fā)癥癥狀均無(wú)效，并且有許多不良反應(yīng)。

    環(huán)孢素 （cyclosporin A）是一種強(qiáng)有力的免疫抑制劑，由于其能預(yù)防肝移植和骨髓移植后合并的類似PBC的膽管損傷，因此理論上可用于PBC的治療。3項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，環(huán)孢素對(duì)改善ALT和白蛋白有一定作用，但對(duì)患者的病死率和肝移植率沒(méi)有顯著療效，而且存在腎功能下降、高血壓等不良反應(yīng)。因此其使用應(yīng)慎重，治療期間必須檢測(cè)腎功能和血壓。

    四硫鉬酸鹽 （tetrathiomolybdate）能通過(guò)降低現(xiàn)有的銅含量，有效抑制自身免疫和炎癥反應(yīng)以及肝纖維化。一項(xiàng)雙盲安慰劑控制試驗(yàn)證明，與安慰劑組和本身的基線相比，四硫鉬酸鹽能顯著改善肝功能，降低AST和ALT的水平。此外，許多類似的模型和其他研究表明，四硫鉬酸鹽抑制TNFα的作用與該項(xiàng)試驗(yàn)之前的動(dòng)物模型工作相符合。因此該藥能抑制PBC中造成組織損傷的炎癥反應(yīng)。

    雖然由于藥物造成的銅耗竭會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制，但是通過(guò)間歇停藥或減少劑量可以克服類似的副作用。仍需更多長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估該藥是否能提高無(wú)須肝移植的生存率以及穩(wěn)定或改善肝臟組織學(xué)。

    3 治療前景

    3．1 法尼酯X受體激動(dòng)劑

    法尼酯X受體（FXR）是在肝臟和小腸中高水平表達(dá)的核受體。FXR激活的主要功能之一是抑制膽固醇合成膽汁酸的限速酶一一CYP7A1。6α-乙基-鵝去氧膽酸（OCA）是FXR主要的激動(dòng)劑，OCA通過(guò)激活肝細(xì)胞頂膜上的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)膽汁酸的排泌，同時(shí)在同等程度上減少了底外側(cè)膜上膽汁酸的重吸收。FXR激動(dòng)劑還能通過(guò)抑制CYP7A1和膽汁酸生物合成限速酶的轉(zhuǎn)錄來(lái)減少膽汁酸的合成。許多動(dòng)物模型的臨床前試驗(yàn)證實(shí)，OCA有促進(jìn)膽汁分泌和抗纖維化的作用，能保護(hù)肝臟免受膽汁淤積性損傷。其在體內(nèi)對(duì)代謝的影響和FXR激動(dòng)劑的作用是一致的。

    近日PBC的Ⅱ期臨床研究報(bào)道，對(duì)UDCA反應(yīng)不佳的患者中，與安慰劑相比，OCA能顯著降低ALP近40%，然而有些患者由于嚴(yán)重瘙癢不得不停止這種治療。一項(xiàng)多中心Ill期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。鑒于目前為止前景良好的結(jié)果，探索處理其他參與膽鹽代謝的核受體（如肝x受體，維生素D受體）對(duì)PBC的治療潛力也可能是有益的。

    3．2 分子療法

    3.2.1 CXCL1O單克隆抗體

    在PBC中肝浸潤(rùn)的T細(xì)胞，輔助性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CXCR3，小鼠模型已經(jīng)證明CXCR3的敲除能改善肝疾病。CXCR3的天然配體之一的趨化因子CXCL10在受損膽管中被誘導(dǎo)，在PBC患者血清中升高，隨著疾病的進(jìn)展其水平也增加?？笴XCL10抗體也已證明能改善淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的損傷，并顯著降低肝纖維化，因此可能干擾歸因于PBC疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵炎癥過(guò)程。一項(xiàng)在PBC中使用抗CXCL10單克隆抗體的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，效果有待于驗(yàn)證。

    3.2.2 抗IL-12／IL-23

    IL-12的p40亞基同時(shí)也是IL-23的一個(gè)組成部分，它是Th17細(xì)胞分化的一個(gè)重要細(xì)胞因子，靶向作用于p40的亞基可以改善實(shí)驗(yàn)性免疫介導(dǎo)的膽管病變，這些結(jié)果有望用于臨床實(shí)踐。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)IL-12信號(hào)通路是導(dǎo)致PBC中膽道破壞效應(yīng)機(jī)制的潛在因素。并且在小鼠模型中刪除IL-12的p40亞基已被證明能改變小鼠的自身免疫性膽管病變。一種針對(duì)IL-12／IL-23的人類單克隆抗體已成功治療牛皮癬和克羅恩病，針對(duì)該抗體的一項(xiàng)Il期研究已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行。

    3.2.3 抗CD80

    在最近的英國(guó)全基因組關(guān)聯(lián)研究中，CD80基因的多態(tài)性已被證實(shí)能增加對(duì)PBC的易感性。CD80和CD86是在PBC小導(dǎo)管膽管中表達(dá)的T細(xì)胞活化有效的共**信號(hào)。這種相互作用增加了對(duì)細(xì)胞凋亡的易感性，也參與了核因子KB途徑的激活，該途徑能調(diào)節(jié)活化的肝星狀細(xì)胞的存活和凋亡的平衡。通過(guò)CD80阻斷T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的共**可能成為治療PBC的一種重要方法，并且一個(gè)口服抗CD80因子的Il期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在計(jì)劃中。

    3.2.4 抗CD20單抗

    盡管PBC的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，已經(jīng)有假設(shè)支持通過(guò)消耗B細(xì)胞作為這一疾病潛在的治療靶點(diǎn)。利妥昔單抗是一種嵌合型抗CD20單克隆抗體，該抗體已被批準(zhǔn)用于治療淋巴瘤和一些自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。但尚未評(píng)估在PBC的治療中是否有效。最近，Tsuda等研究表明，利妥昔單抗引起的B細(xì)胞消耗顯著減少了產(chǎn)生AMA的B細(xì)胞，降低了AMA滴度，血漿免疫球蛋白（lgA、lgM和lgG）水平以及ALP水平，并被患者很好的耐受，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    4 小結(jié)

    目前認(rèn)為，UDCA是唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)治療PBC安全有效的藥物，因此被廣泛認(rèn)同為PBC的一線治療藥物。對(duì)于UDCA治療反應(yīng)不佳的患者，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，盡管已有多種藥物經(jīng)臨床研究提示治療有效，如布**、貝特類藥物、甲氨蝶呤等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)所證實(shí)。新興的PBC小分子抑制劑正處于積極的臨床研究中。