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    自15年前被首次發(fā)現已來，PTEN基因已公認在阻止許多癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著不可或缺的作用。因此，當PTEN缺失或發(fā)生突變時，惡性細胞可以不受約束地生長，由此導致癌癥形成。

    現在，由貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的研究人員領導的一個研究小組幫助更明確地解釋了PTEN發(fā)揮其抗癌效應的機制，以及PTEN缺失或改變是如何讓細胞走上癌變過程的。新研究顯示PTEN缺失和PTEN突變并非同義，其不僅提供了有關腫瘤基礎生物學的一些重要認識，還為追尋新的抗癌療法指出了潛在的新方向。這些研究結果在線發(fā)表在4月24日的《細胞》（Cell）雜志上。

    領導這一研究的是貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）和哈佛大學醫(yī)學院的著名癌癥遺傳學家Pier Paolo Pandolfi。早在1994年Pandolfi便開始了腫瘤生物學和遺傳學方向的研究生涯，他的研究組曾成功利用小鼠為模型研究并揭示了多種腫瘤發(fā)病的分子機理和遺傳學機制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實體腫瘤。2011年其率先提出的CeRNA調控基因表達假說引起了科學界的巨大轟動。

    Pandolfi 說：“通過闡析兩種特異的PTEN突變調控正常PTEN蛋白腫瘤抑制功能的方式，我們的研究結果表明，不同的PTEN突變通過調控PTEN生物學不同的方面促進了腫瘤形成。有證據顯示相比于PTEN 缺失的癌癥患者，PTEN突變癌癥患者的結局更差?，F在，利用小鼠模型我們證實了情況確是如此。由于PTEN突變在各種不同類型的癌癥中極為常見，這一研究發(fā)現可能有助于為開發(fā)出新層次的個體化癌癥療法鋪平道路。”

    PTEN基因編碼蛋白具有磷酸酶活性，其能夠移除其他底物上的磷酸鹽。眾所周知，PTEN起作用的幾種蛋白，包括脂類和蛋白質與磷酸鹽結合時都會促進癌癥。因此，當PTEN移除它們的磷酸鹽時，其發(fā)揮腫瘤抑制因子作用阻止了癌癥。當PTEN突變時，它喪失這一抑制能力，那些促癌基因完好無損并且不再受到抑制。新研究意外地揭示了，PTEN突變蛋白不僅功能受損（喪失了它的酶功能），它還獲得了影響正常PTEN蛋白功能的能力，即由此獲得了“促癌”功能。

    論文的第一作者、Pandolfi 實驗室研究人員Antonella Papa 博士說：“我們試圖比較PTEN缺失和PTEN突變。我們想知道在PTEN不表達以及PTEN表達，但在它的序列中編碼了突變這兩種情況下結局是否會有差異。結果表明答案是yes。”

    這一科學團隊構建出了幾個轉基因小鼠品系來模擬人類癌癥患者中發(fā)現的PTEN突變。Papa說：“所有小鼠和人類都有兩個拷貝的PTEN基因。我們研究中的一些轉基因小鼠具有一個包含了一種癌癥相關突變（PTENC124S或PTENG129E）的PTEN基因拷貝，以及一個正常的拷貝。其他的小鼠則只有一個正常的PTEN基因拷貝，第二個拷貝被刪除。

    研究人員發(fā)現，相比于刪除一個PTEN基因拷貝的小鼠，具有突變PTEN基因的小鼠更容易罹患腫瘤。他們還發(fā)現，PTENC124S或PTENG129E生成的突變蛋白結合并抑制了正?；蚩截惿傻腜TEN蛋白。

    Papa說：“這非常的令人驚訝，因為我們本預計會減少腫瘤形成。與之相反，我們發(fā)現PTEN以一種二聚體形式存在，在這種新構象中突變蛋白阻止了正常蛋白發(fā)揮功能。在分子水平上，這促進了PTEN的靶蛋白：Akt生成和活化，導致了小鼠體內腫瘤形成增多。”Akt信號通路具有調控細胞生長、分裂和代謝的作用，當PTEN被阻止抑制Akt之時，該信號通路會過度活化。因此，靶向Akt和它的信號通路有可能是PTEN突變患者的一種有效治療策略，當前影響這一信號通路的一些抑制劑已在測試和開發(fā)之中。

    Pandolfi 說：“這定義了有關PTEN功能和調控的一種新運作模式，告訴了我們可以利用PTEN突變狀態(tài)來確定哪些癌癥患者有可能從更早期、更積極的治療干預中獲益，并最終獲得更好的預后。我們的研究結果或許有助于根據PTEN基因的不同遺傳改變，來更好地鑒別及分級患者以及他們對于治療的反應。重要的是，我們的研究表明應該基于腫瘤包含的非常特異的突變類型來制定抗癌療法。這為精準施藥增加了新的一層復雜性，但也提供了新機遇。我想說的是，基于這些深入的遺傳分析，這個故事提供了一個最佳的例子解釋為什么迫切需要個體化癌癥醫(yī)療。”