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    ETBR是一種能激活RAF/MEK信號轉(zhuǎn)導的G蛋白偶聯(lián)受體，與正常皮膚相比，它在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中過度表達。基因泰克公司（Genentech）采用Seattle Genetics ADC技術(shù)研發(fā)的DEDN6526A是一種將抗有絲分裂藥物monomethyl auristatin E （MMAE）附著到人源化IgG1 抗ETBR抗體上的ADC,可以作為黑色素瘤的靶向化療藥物。ETBR“調(diào)節(jié)了黑色素細胞前體在胚胎發(fā)育過程中從神經(jīng)嵴開始的移行和增殖。它與黑色素細胞的惡性轉(zhuǎn)化以及轉(zhuǎn)移擴散增強相關(guān)。”

    來自田納西州Nashville 市Sarah Cannon 研究所的Jeffrey R. Infante博士報告稱，超過一半的受試者之前已經(jīng)接受過3種以上的治療，70%之前已經(jīng)接受過2種或2種以上的治療。8例受試者為眼黑色素瘤，3例為粘膜黑色素瘤。以0.3 mg/kg為初始劑量，然后逐步增加劑量，中位給藥次數(shù)為6次。最大耐受劑量確定為2.4 mg/kg。

    24例受試者有完整的影像學數(shù)據(jù)。在19例接受了DEDN6526A 1.8 g/kg 或以上劑量的受試者中，12例都觀察到了臨床效益。在這12例受試者中，4例獲得了完全應答（2例皮膚黑色素瘤，2例粘膜黑色素瘤）。Infante博士指出：“這似乎與患者是否存在BRAF突變或者既往是否接受過易普利單抗治療無關(guān)。”另外8例受試者疾病穩(wěn)定至少6個月。Infante博士評論道：“如果患者能堅持用藥6個月，那么這對于早期I期試驗來說很可能是意義重大的臨床效益了。”

    DEDN6526A這樣的抗體-藥物偶聯(lián)物“看起來頗有前景”,但試驗中采用的生物標志物尚未充分開發(fā)。他說：“成熟的生物標志物很可能具有不錯的預測價值。”

    Middleton博士及其同事開展了一項I期劑量遞增試驗，采用的是標準3+3隊列設(shè)計，以各種部位的黑色素瘤患者為研究對象，包括肺、肝臟、淋巴系統(tǒng)以及各種軟組織。所有受試者先接受IMCgp100 5 ng/kg單次給藥，然后觀察30天。30天的觀察期之后，只要受試者可以繼續(xù)獲得臨床效益，則繼續(xù)給藥6次，每周一次，然后休息4周。Middleton博士說：“為了確定最大耐受劑量，我們開展了一項擴展隊列研究以便更加詳細地了解藥效學、臨床療效和安全性信息。” 他指出，該試驗總共評估了8個隊列。受試者均為4期或不可切除3期黑色素瘤患者，HLA-A2陽性，并且美國東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評分為0分或1分。

    研究者采用的是IMCgp100 4小時輸注給藥，然后住院觀察48小時。在這48小時內(nèi)，研究者開展了廣泛的安全性評估以及藥動學和藥效學分析，包括詳細的聽力和眼科檢查。Middleton博士說：“由于我們采用的初始劑量很小，所以我們說，如果沒有發(fā)現(xiàn)毒性，我們會把劑量增加3倍，然后再根據(jù)安全性和藥動學特征縮小每次的增量。”

    劑量限制性毒性定義為給藥后8天內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性。任何3級或3級以上毒性事件將被視為劑量限制性毒性。

    在該試驗的40例受試者中，男性占23例，平均年齡為59歲。研究者在劑量達到45 ng/kg時開始觀察到毒性，“表現(xiàn)為皮疹，會持續(xù)幾個小時，也可能持續(xù)至第二天。”“當劑量達到135 ng/kg時，皮疹范圍變得更廣了，盡管仍然是一過性的，于是我們放慢了隊列間劑量增加的速度。” 405 ng/kg隊列的1例患者和900 ng/kg隊列的2例患者在給藥后10——12小時出現(xiàn)了3級低血壓。這在一定程度上讓研究者把不耐受劑量確定為900 ng/kg,最大耐受劑量確定為600 ng/kg.

    在最早接受最大耐受劑量600 ng/kg的15例受試者中，最常見的不良事件是瘙癢性皮疹，“往往面積較廣，伴有水腫，可能出現(xiàn)在眼眶周圍以及更廣的區(qū)域”.Middleton博士指出：“但這都是一過性的；通常會在48——72小時內(nèi)消退，并且之后再給藥也不會導致其加重。”試驗中有1例患者出現(xiàn)了低血壓。該患者在強化支持性護理后順利恢復。藥動學評估提示該患者有淋巴細胞遷移、中性粒細胞增多和C反應蛋白增高的證據(jù)。

    基于最早接受最大耐受劑量600 ng/kg的15例受試者中10例受試者的療效結(jié)果顯示，有證據(jù)提示“顯著且持久的臨床應答，尤其是2例在劑量遞增階段接受給藥的患者。”這2例患者達到了RECIST的應答標準。

    Middleton博士及其同事目前正在當前劑量水平下繼續(xù)開展擴展試驗，治療前強制進行腫瘤活檢，并對每周給藥一次的方案進行評估。其目的是為了確定IMCgp100的最佳給藥方案。該試驗預計在2015年完成。