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鐵，是人體內(nèi)不可缺少的微量金屬元素，細(xì)胞內(nèi)鐵的穩(wěn)態(tài)取決于對(duì)鐵的攝取、輸出與利用動(dòng)態(tài)平衡從而，對(duì)鐵的輸送，代謝，貯存等都要進(jìn)行嚴(yán)格的調(diào)節(jié)。但當(dāng)細(xì)胞中Fe2+過(guò)載后，將通過(guò)芬頓反應(yīng)使活性氧生成增多，促使脂質(zhì)過(guò)氧化，然后誘發(fā)細(xì)胞死亡。所以細(xì)胞內(nèi)鐵的含量增高可提高鐵死亡敏感性。

鐵超載和高血壓有密切關(guān)系，一些研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白含量與高血壓風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)，說(shuō)明鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)高血壓發(fā)病有重要影響。采用動(dòng)物試驗(yàn)的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和正常血壓大鼠腦組織比較，高血壓大鼠腦組織鐵含量增加、脂質(zhì)過(guò)氧化物含量增加及與鐵死亡有關(guān)的指標(biāo)變化。上述結(jié)果都表明，由于鐵穩(wěn)態(tài)失衡，鐵超載會(huì)對(duì)細(xì)胞造成損害，與高血壓鐵死亡有關(guān)。

鐵死亡不同于細(xì)胞凋亡，壞死、自噬新程序性死亡等，其形態(tài)以細(xì)胞腫脹、線粒體萎縮，嵴減少甚至消失及線粒體膜密度升高。生化主要表現(xiàn)為鐵超載，GSH耗竭和脂質(zhì)過(guò)氧化。因此除了鐵超載，GSH耗竭和脂質(zhì)過(guò)氧化都將對(duì)高血壓的發(fā)病產(chǎn)生影響。

GSH耗竭與鐵死亡的發(fā)生密切相關(guān)，這也被研究證實(shí)。GSH耗竭會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)半胱氨酸缺乏以及GPX4失活，半胱氨酸是細(xì)胞增殖分化的必需氨基酸之一，而GPX4失活則是利用GSH利用脂質(zhì)過(guò)氧化的原理，促進(jìn)了體內(nèi)脂氧合酶的作用，從而促進(jìn)鐵死亡的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者的主動(dòng)脈中，GPX4的表達(dá)活性遠(yuǎn)低于正常人，其GSH的生成量也遠(yuǎn)少于正常人。這說(shuō)明，GSH耗竭和GPX4失活導(dǎo)致的鐵死亡在高血壓發(fā)病中扮演著重要角色。

脂質(zhì)過(guò)氧化即ROS、活性氮及活性脂類(lèi)在細(xì)胞膜上與多不飽和脂肪酸（PUFAs）發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。這一過(guò)程是鐵死亡的核心步驟，4-羥基壬烯、MDA脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞膜有破壞作用，引起細(xì)胞的鐵死亡的出現(xiàn)。目前，基礎(chǔ)及臨床證據(jù)都已證實(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化可能介導(dǎo)高血壓的發(fā)生，如脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA已經(jīng)在高血壓方面表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)并引起內(nèi)皮損傷。一些研究顯示高血壓病人血漿脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量顯著高于健康對(duì)照者，說(shuō)明鐵死亡與高血壓病理生理過(guò)程有關(guān)。

脂質(zhì)過(guò)氧化自由基含量增加與鐵死亡發(fā)生相關(guān)。目前，研究中已發(fā)現(xiàn)某些藥物有抗鐵死亡作用，這包括卡維地洛，卡維地洛為抗高血壓經(jīng)典藥物，以阻斷β-腎上腺素能受體、擴(kuò)張血管為主，在降低血壓的同時(shí)，現(xiàn)有研究證明，卡維地洛是一種抗氧化劑，抑制鐵死亡可通過(guò)消除脂質(zhì)過(guò)氧化自由基及鐵離子螯合作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，但是它能否通過(guò)抑制鐵死亡途徑治療高血壓，仍需進(jìn)一步的研究。除此以外他汀類(lèi)藥物還有抗鐵死亡作用，一些研究顯示阿托伐他汀可通過(guò)改善血脂、主動(dòng)脈一氧化氮信號(hào)及血管氧化還原穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，對(duì)鐵自噬介導(dǎo)鐵死亡有抑制作用，從而使心功能障礙得以改善，實(shí)現(xiàn)了對(duì)心臟的保護(hù)作用。除此之外，中草藥還被證明其中的活性成分還通過(guò)葛根素等多種方式參與鐵死亡。葛根素是從葛根中分離得到的異黃酮，廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病治療的中草藥，它對(duì)許多疾病有抗氧化，抗鐵死亡的功效。葛根素可通過(guò)降低鐵超載及脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)減輕鐵死亡，已有研究證實(shí)，它能使高鹽致高血壓小鼠及SHR血壓下降。

目前高血壓鐵死亡機(jī)制不明，是否能尋找到可靠的生物標(biāo)志物，用于高血壓鐵死亡預(yù)測(cè)是關(guān)鍵。盡管在高血壓動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)了鐵死亡的現(xiàn)象，但是參與這一進(jìn)程的具體機(jī)制仍不明朗，還需進(jìn)一步研究以探索可能的分子機(jī)制。此外，還發(fā)現(xiàn)某些藥物可通過(guò)抑制鐵的死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化而改善高血壓的發(fā)生，但是至今為止，尚無(wú)臨床試驗(yàn)以鐵死亡為靶點(diǎn)的抑制劑用于高血壓，這方面的研究還有待深入探討，以判斷通過(guò)遏制鐵死亡能否改善高血壓狀況。

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