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    來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員利用來自患有一種常見心臟病的患者的皮膚在實驗室中成功構(gòu)建出了心肌樣細胞。相比于以相似方式構(gòu)建出的來自健康家族成員的細胞，這些心肌細胞收縮能力明顯要弱一些，只能對啟動心跳的鈣信號波作出反應(yīng)反應(yīng)，且顯示出異常的結(jié)構(gòu)。這一研究在線發(fā)布在4月18日的《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名再生醫(yī)學(xué)研究學(xué)者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管醫(yī)學(xué)與放射學(xué)系副教授Joseph Wu。文章的第一作者是來自中國的博士后孫寧（Ning Sun）。孫寧2000年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，在愛荷華州立大學(xué)取得分子細胞發(fā)育生物學(xué)博士學(xué)位后，來到Joseph Wu實驗室成為博士后研究員。

    在這篇文章中，孫寧利用iPS細胞技術(shù)將來自擴張型心肌病患者的皮膚生成了心肌樣細胞。擴張型心肌病是在美國導(dǎo)致心臟衰竭和心臟移植的主要原因之一。新研究為驗證iPS細胞能忠實反饋患者的疾病狀態(tài)增添了新證據(jù)。

    利用新構(gòu)建的疾病及正常細胞，研究人員首次直接檢測了一種常見β阻斷劑藥物的藥效，以及驗證了當前在臨床試驗中一種基因治療方法的潛在用途。

    “原代人類心臟細胞難于獲取，且在實驗室條件下無法長期存活。”Joseph Wu博士說。

    取而代之，研究人員通常都依賴來自嚙齒動物的心臟細胞開展研究以了解更多關(guān)于人類心臟病的信息。“現(xiàn)在我們利用衍生于皮膚 iPS細胞生成了心臟細胞，這使得我們能夠更詳細地了解這一常見心臟病的機制，以及這些細胞對于臨床干預(yù)的反應(yīng)。”Joseph Wu說

    這一研究具有極其重要的意義。根據(jù)Joseph Wu所說，心臟藥物撤出市場的一個主要原因在于意想不到的心臟毒性——話句話說，這些本來旨在治療心臟病的藥物卻對心臟產(chǎn)生了毒害作用。當前，這些藥物通常是在衍生于倉鼠卵巢細胞或人類胚腎細胞的常見實驗室細胞系上開展毒性作用預(yù)篩查的。盡管這些卵巢和甚至細胞被人為誘導(dǎo)模擬人體心臟細胞電生理學(xué)，它們?nèi)耘f與實物存在相當大的差異。臨床使用前，在可靠的疾病及正常人類心臟細胞資源上檢測這些藥物的效應(yīng)可以改善藥物篩選，節(jié)約數(shù)十億美金的費用，挽救無數(shù)患者的生命。

    當部分心肌擴張，開始喪失有效泵血功能時，就會導(dǎo)致擴張型心肌病發(fā)生。最終，擴張的心肌開始衰弱和喪失功能，需要接受藥物治療或心臟移植。盡管許多擴張型心肌病病例為偶發(fā)，未發(fā)現(xiàn)明顯的病因，但也可以通過多種遺傳變異導(dǎo)致該病遺傳。

    Joseph Wu和孫寧對來自一個具有家族性擴張型心肌病史的家庭三代中的7位成員進行了皮膚活組織檢測。其中有4位家族成員遺傳了一個特定的基因突變TNNT2，從而引發(fā)了該疾病。另外三位則無此突變。研究人員利用iPS技術(shù)將來自受累及健康家庭成員的皮膚細胞轉(zhuǎn)化成了干細胞，隨后他們又將這些干細胞誘導(dǎo)成了心肌細胞開展進一步的研究。他們隨后比較了來自健康家族成員和患者的細胞。

    孫寧說：“我們并不知道該家族攜帶的這一基因突變會如何影響細胞的收縮。其他的研究表明這一突變降低了嚙齒動物細胞的鈣敏感性，但是我們還沒有獲得人類細胞的直接生化數(shù)據(jù)。我們能夠證實的是來自攜帶突變的患者的細胞收縮力較低。當在嚙齒動物模型中進行預(yù)測時，我們還發(fā)現(xiàn)它們對鈣信號反應(yīng)遲鈍。”（在正常心臟中，心臟細胞鈣離子水平呈快速、周期性地增高，從而啟動每次收縮）。

    Joseph Wu和孫寧還觀察到疾病細胞顯示出結(jié)構(gòu)差異，相比于正常小對機械應(yīng)力更為敏感。

    當研究人員用一種通常用于治療心肌病的β受體阻斷劑美托洛爾（metoprolol）處理疾病細胞時，發(fā)現(xiàn)如預(yù)期的一樣，美托洛爾減慢了心肌細胞收縮的頻率。隨著時間推移，它還提高了細胞對于鈣離子的反應(yīng)性，幫助消除了疾病細胞和健康細胞的部分結(jié)構(gòu)差異。

    最后，他們還證實添加一種稱為Serca2a蛋白，或能抑制TNNT2突變基因的有害效應(yīng)，顯著改善疾病細胞的收縮力。目前在臨床試驗中Serca2a被當做擴張型心肌病的一種潛在基因治療。

    Joseph Wu 說：“下一步，我們想繼續(xù)尋找來自患者的帶有與該疾病相關(guān)的其他突變的細胞。它們在培養(yǎng)物中的行為表現(xiàn)怎樣？它們會以相同的方式作出反應(yīng)嗎？它們反應(yīng)的機制是什么？如果我們選擇性介導(dǎo)不同的突變進入這些細胞會發(fā)生什么改變？以及我們?nèi)绾卫眯呐K特異iPS細胞系開展大規(guī)模藥物篩查？”