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2015年6月26-28日，第十屆全國胃癌學(xué)術(shù)會議暨第三屆陽光長城腫瘤學(xué)術(shù)會議在北京召開，本次大會由中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 主辦。27日下午的內(nèi)科專場上，來自中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科的李宇紅教授做了題為《MET抑制劑在胃癌的研究現(xiàn)狀和前景》的報告

     這項(xiàng)研究也是一項(xiàng)陰性結(jié)果，資料截止到2014年4月25日， 每組各有26% 的 ITT 人群發(fā)生OS事件。

    Rilotumumab  全人源的抗HGF/SF的單克隆抗體。在2012年ASCO大會上發(fā)表了Rilotumumab聯(lián)合EXC治療G/E**隨機(jī)雙盲II期研究，研究中Rilotumumab作為一線治療，IHC c-MET＞50%腫瘤細(xì)胞患者亞組應(yīng)用Rilotumumab后療效有明顯增加。今年ASCO上發(fā)表了上述研究的III期研究（RILOMET-1研究），入組患者主要在歐洲，該項(xiàng)結(jié)果也是陰性的，應(yīng)用Rilotumumab后OS，PFS，RR，和DCR更短。而且，MET蛋白表達(dá)既不能預(yù)測化療預(yù)后，也不是Rilotumumab單抗的療效預(yù)測指標(biāo)。從MET FISH分析中未觀察到MET FISH陽性患者可以從Rilotumumab單抗獲益。而且Rilotumumab聯(lián)合組的外周水腫、深靜脈血栓、低血鈣和低蛋白發(fā)生率增加。由于不良反應(yīng)和腫瘤進(jìn)展，Rilotumumab聯(lián)合組有更多的化療停止。

    為什么Rilotumumab II期和III期研究會有那么大的差異？從患者基線特征來看，兩期研究入組患者基線特征基本相當(dāng)。但是，在II期研究中，MET+IHC比例數(shù)少，是否會造成結(jié)果容易偏移？其次，III期研究中MET+IHC的比例比II期高出30%，這樣用于III期臨床研究的抗體是否太敏感？判讀標(biāo)準(zhǔn)是否太寬泛？總體來說，Onartuzumab和Rilotumumab試驗(yàn)均以陰性結(jié)果告終，相關(guān)藥物也已停止研發(fā)。

    AMG337  高特異性MET小分子TKI，對擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞株有較好療效。今年ASCO GI會議上，對口服高選擇性MET抑制劑AMG337在MET擴(kuò)增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的臨床活性進(jìn)行評估（Abstract 1）。該項(xiàng)臨床研究主要是評價AMG337的安全性和耐受性，探尋口服每日一次或兩次AMG337的藥物代謝動力學(xué)，確定口服每日一次或兩次AMG337的最大耐受劑量。次要目的是根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價AMG337的臨床反應(yīng)。

    研究中患者的主要入選標(biāo)準(zhǔn)是18歲以上，進(jìn)展期實(shí)體瘤，ECOG評分≤2；器官功能良好；取得知情同意。這項(xiàng)研究是I期，開放標(biāo)簽，多中心，AMG337單藥口服，每日一次或兩次，包括劑量爬坡階段和擴(kuò)大階段；在確保安全的前提下，MET過表達(dá)/擴(kuò)增/突變者可進(jìn)入最高劑量組。

    該項(xiàng)研究一共入組90例患者，MET擴(kuò)增病人占了21.1%，GEJ/胃/食管腫瘤占23.3%。出現(xiàn)＞5%的治療相關(guān)不良事件是頭痛，惡心，嘔吐，疲乏，低蛋白血癥和外周水腫等。在這些患者中，有13例MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者按計(jì)劃治療，ORR＝8/13（62%）。據(jù)李教授介紹，國外的公司已經(jīng)停止AMG337藥物的研發(fā)，國內(nèi)有些公司可能還在進(jìn)行。

    在MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者中，AMG337單藥治療的臨床反應(yīng)鼓舞人心；最常見的治療相關(guān)不良事件依次為頭痛、惡心、嘔吐、疲乏；推薦的II期臨床試驗(yàn)的劑量和最大耐受劑量均為300mg/d口服，每天兩次給藥的劑量爬坡試驗(yàn)仍在進(jìn)行當(dāng)中；劑量擴(kuò)大階段會采用最大耐受劑量入組到50例MET擴(kuò)增的患者AMG337在MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者，或其他MET擴(kuò)增的實(shí)體瘤患者的II期臨床研究正在招募受試者中。

    MET抑制劑在胃癌中的研究展望

    李教授分析未來胃癌治療研究方向一方面是尋找MET抑制劑的靶向人群，另一方面進(jìn)一步了解MET抑制劑耐藥的機(jī)制。小分子MET-TKI分為Class I和Class II兩類，ClassI小分子TKI對MET擴(kuò)增的細(xì)胞株有效；對于MET擴(kuò)增的細(xì)胞株，Class I和II小分子TKI抑制其MET及下游信號通路；對于非MET擴(kuò)增的細(xì)胞株，Class I和II小分子TKI不能抑制其MET及下游信號；在HGF依賴的動物模型中，Class I和II小分子TKI可以抑制其腫瘤生長，在非MET擴(kuò)增的動物模型中，Class I小分子TKI不能抑制其腫瘤生長。

    所以，MET擴(kuò)增可能是MET抑制劑的靶向人群。Andrea Z.Lai等人發(fā)表在《Cancer》雜志上的一篇研究顯示使用MET抑制劑后可能會激活下游的其他信號因子，聯(lián)合抑制可能效果更佳。Ho-June Lee等發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上的文章指出抑制MEK后，通過JAK1和FGFR激活Stat3，聯(lián)合抑制可能效果更佳。

    綜上所述，李教授最后總結(jié)道，MET是GEC重要的driver基因；HGF/c-MET單抗聯(lián)合化療治療GEC的臨床研究全面失敗；在MET擴(kuò)增的GEC中，小分子TKI顯示出一定療效，但需要更多的例數(shù)證實(shí)；未來需要進(jìn)一步尋找MET抑制劑的靶向人群，以及了解MET抑制劑的耐藥機(jī)制，以便更好地指導(dǎo)臨床。