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    由中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)制定的《中國進(jìn)展期乳腺癌共識(shí)指南（C** 2015）》于2015年5月13日發(fā)表在《癌癥進(jìn)展》雜志上。轉(zhuǎn)載了其中進(jìn)展期乳腺癌的基本治療原則及不同類型乳腺癌的治療部分，以饗讀者。

    指南全文：中國進(jìn)展期乳腺癌共識(shí)指南（C** 2015）進(jìn)展期乳腺癌的基本治療原則

    4.1 治療時(shí)應(yīng)該考慮的因素

    包括：HR 和HER2 狀態(tài)、既往治療及其不良反應(yīng)、無病生存時(shí)間或無進(jìn)展生存時(shí)間、腫瘤負(fù)荷（即轉(zhuǎn)移的部位及數(shù)目）、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病和患者意愿，尤其要考慮患者對(duì)化療的接受程度等人文關(guān)懷方面的理念。

    4.2 轉(zhuǎn)移灶的活檢和病理

    原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生物標(biāo)志物不一致時(shí)，應(yīng)該根據(jù)哪個(gè)生物標(biāo)志物結(jié)果進(jìn)行治療決策目前尚不確定。因?yàn)榕R床試驗(yàn)難以評(píng)價(jià)這種情況，所以專家組推薦：在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中至少有一個(gè)病灶陽性，就可依據(jù)這個(gè)陽性結(jié)果選擇內(nèi)分泌治療和（或）抗HER2 的治療[25-26].但也有專家認(rèn)為，如果原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生物標(biāo)志物不一致，對(duì)一線治療的決策而言，轉(zhuǎn)移灶測得的生物標(biāo)志物可能更重要。

    4.3 內(nèi)分泌治療選擇時(shí)應(yīng)考慮其是否絕經(jīng)

    雖然目前乳腺癌臨床試驗(yàn)對(duì)絕經(jīng)的定義各異，但絕經(jīng)通常是指月經(jīng)永久性終止，也被用于描述乳腺癌治療過程中卵巢合成雌激素的持續(xù)性減少。關(guān)于絕經(jīng)，NCCN 指南[11]有幾條明確的定義：①雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；②年齡≥60 歲；③年齡<60歲，停經(jīng)≥12 個(gè)月，沒有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治療，且卵泡**素及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)；④年齡<60 歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，卵泡**素及雌二醇水平應(yīng)在絕經(jīng)后范圍內(nèi)；⑤正在接受LH-RH 激動(dòng)劑或拮抗劑治療的患者，無法判定其是否絕經(jīng)；⑥正在接受輔助化療的絕經(jīng)前女性，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)，因?yàn)楸M管患者在化療后會(huì)停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢復(fù)的可能。對(duì)于化療引起停經(jīng)的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，則需要進(jìn)行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測卵泡**素和（或）雌二醇水平，以確?；颊咛幱诮^經(jīng)后狀態(tài)。化療導(dǎo)致的閉經(jīng)不是真正意義上的絕經(jīng)，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用也要慎重，尤其是對(duì)年輕患者，因?yàn)槟贻p患者化療后月經(jīng)恢復(fù)的可能性要高于年齡大的患者[32].

    醫(yī)生需根據(jù)是否需要快速控制疾病或者癥狀來選擇如何進(jìn)行治療，同時(shí)還應(yīng)考慮患者的經(jīng)濟(jì)因素、心理因素、目前可采取的治療措施以及患者本人的意愿。

    4.4 患者的年齡不應(yīng)影響有效治療的實(shí)施

    年齡通常不是影響治療的決定因素?？紤]到年齡大的患者對(duì)化療的耐受差，其治療方案應(yīng)以內(nèi)分泌治療和單藥化療為主，但要避免老年患者的治療不足問題和年輕患者的治療過度治療問題。年輕患者被確診為乳腺癌后，將會(huì)面臨更加復(fù)雜的情況，其治療決策要考慮身體情況、器官功能、社會(huì)、心理、精神、工作、家庭和兒童看護(hù)等因素。

    4.5 要考慮多種治療模式

    患者出現(xiàn)單發(fā)轉(zhuǎn)移后，有可能獲得完全緩解并能長期生存，可以考慮接受多種模式的治療。如：單發(fā)的肝或肺轉(zhuǎn)移，可以考慮給予患者手術(shù)切除、放療、介入治療等。

    4.6 初治的Ⅳ期乳腺癌

    對(duì)于初治Ⅳ期乳腺癌患者，切除原發(fā)性腫瘤的價(jià)值還不確定。但在全身治療有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以達(dá)到切緣陰性，腋窩淋巴結(jié)可以分期，就可以接受手術(shù)治療。如果手術(shù)能改善患者的生活質(zhì)量，也可考慮[33-36].

    5 不同類型乳腺癌的治療

    5.1 ER陽性/HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌

    目前認(rèn)為，激素受體陽性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時(shí)間長、預(yù)后好。大部分這類患者對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內(nèi)分泌治療。但是，對(duì)于存在內(nèi)臟危象、癥狀嚴(yán)重、明確存在內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果其在內(nèi)分泌治療階段出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床癥狀，控制腫瘤發(fā)展，提高生活質(zhì)量。

    也有部分專家認(rèn)為，即使是激素受體陽性的患者，也可以優(yōu)先選擇化療，之后序貫內(nèi)分泌治療以維持治療效果，患者也可能會(huì)獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益并使其經(jīng)歷更少的不良反應(yīng)，是臨床選擇治療的基本原則[37-38].

    5.1.1 常用的內(nèi)分泌治療藥物

    選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑制劑：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑；逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療的靶向藥物：依維莫司、CDK4/6.

    5.1.2 優(yōu)先化療還是內(nèi)分泌治療

    優(yōu)先內(nèi)分泌治療的條件：無病生存時(shí)間大于2 年，沒有內(nèi)臟危象，無癥狀或癥狀很輕。優(yōu)先化療的條件：無病生存時(shí)間小于1 年，內(nèi)臟危象，癥狀嚴(yán)重。介于上述兩者之間的情況選擇個(gè)體化治療。通常建議給予患者更少的化療，或者更少的化療周期。

    5.1.3 選擇內(nèi)分泌治療的一般狀況

    如果沒有內(nèi)分泌耐藥的證據(jù)或沒有快速減輕腫瘤負(fù)荷的需要，即使患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療也是激素受體陽性進(jìn)展期乳腺癌患者的首選治療。根據(jù)治療的反應(yīng)和患者的情況，可以進(jìn)行2——3 線的內(nèi)分泌治療。醫(yī)生在為進(jìn)展期乳腺癌患者選擇內(nèi)分泌治療的藥物時(shí)，一定要考慮患者在輔助內(nèi)分泌治療階段使用的內(nèi)分泌藥物的治療時(shí)間和耐藥情況[39].

    5.1.4 化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療

    目前尚無報(bào)道患者可自此類治療中獲得生存益處，因此，專家組不建議內(nèi)分泌治療和化療的聯(lián)合應(yīng)用。

    5.1.5 內(nèi)分泌治療藥物的應(yīng)用

    絕經(jīng)后的患者，一線內(nèi)分泌治療可以選擇芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常會(huì)優(yōu)先選擇芳香化酶抑制劑，存在芳香化酶抑制劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療且無病生存時(shí)間短、或因經(jīng)濟(jì)原因不能接受芳香化酶抑制劑治療的患者，可考慮給予他莫昔芬或托瑞米芬[40-42].

    氟維司群是雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，即每4 周250 mg和每4 周500 mg.大劑量氟維司群能顯著延長患者的mPFS（23.4 個(gè)月vs 13.1 個(gè)月），且耐受性良好。因此，大劑量氟維司群（每4周500 mg）目前也被推薦用于絕經(jīng)后患者的一線內(nèi)分泌治療[43-45].

    5.1.6 絕經(jīng)前患者通常采用他莫昔芬

    如果患者輔助階段應(yīng)用過他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完全抑制（包括藥物性卵巢功能抑制），去勢(shì)后加用芳香化酶抑制劑[46].這里要強(qiáng)調(diào)的是：對(duì)45 歲以下、未絕經(jīng)的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時(shí)要慎重，要檢測激素水平（雌二醇和卵泡**素）；因?yàn)槿绻殉补δ懿荒鼙煌耆种?，該療法的效果不佳?br />
    5.1.7 絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展的患者

    芳香化酶抑制劑治療后進(jìn)展的乳腺癌患者，可以根據(jù)患者的實(shí)際情況，考慮以下幾種治療。①非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，依維莫司聯(lián)合依西美坦是有效的治療方式；對(duì)內(nèi)分泌治療失敗的患者，依維莫司也可以聯(lián)合他莫昔芬、來曲唑和氟維司群[17,47-49].2012 年7月20 日，美國FDA 基于BOLERO-2 研究[17]的結(jié)果批準(zhǔn)了依維莫司聯(lián)合依西美坦用于非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者。使用依維莫司治療應(yīng)權(quán)衡其療效和不良反應(yīng)?；颊呓邮芤谰S莫司治療的主要不良反應(yīng)是口腔潰瘍和肺間質(zhì)纖維化；對(duì)于口腔潰瘍?cè)谟盟帟r(shí)就要預(yù)防，包括口腔淡鹽水漱口，及時(shí)治療口腔潰瘍等?？傊?，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。②大劑量氟維司群（每4 周500 mg）。③可以換用另一類芳香化酶抑制劑。如非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，可以考慮換為甾體類芳香化酶抑制依西美坦治療，反之亦然。④使用他莫昔芬或托瑞米芬。⑤孕激素也可作為一種治療選擇。

    5.1.8 維持治療

    進(jìn)展期乳腺癌患者化療后的內(nèi)分泌維持治療，在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，是一個(gè)合理的選擇。

    5.1.9 激素受體陽性和HER2均陽性的患者

    此類患者可以接受內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2 的治療（如曲妥珠單抗、拉帕替尼等）[50-51].

    5.2 HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌

    靶向治療藥物的特點(diǎn)是高效、低毒、患者的耐受性好，能選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常組織的影響較小。

    最早被應(yīng)用于臨床的抗HER2 的靶向治療藥物是曲妥珠單抗。一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的Ⅲ期臨床研究顯示，化療聯(lián)合曲妥珠單抗與單純化療治療患者的TTP 分別為7.4 個(gè)月和4.6 個(gè)月（P<0.001），反應(yīng)的時(shí)間分別為9.1 個(gè)月和6.1 個(gè)月（P<0.001），OS 分別為25.1 個(gè)月和20.3 個(gè)月（P<0.01）；基于該臨床研究結(jié)果，曲妥珠單抗于1998 年被美國FDA 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療[52].另一篇文獻(xiàn)報(bào)道曲妥珠單抗治療者的mOS 被提高到3.5 年（3.0——4.4 年）[53].曲妥珠單抗治療早期乳腺癌可將10 年的無病生存率從62.2%增加到73.7%[54];治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌可以提高患者的OS,有些患者可以獲得更長的生存時(shí)間[55].

    2002 年曲妥珠單抗在中國上市，隨后針對(duì)HER1 和HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼也在中國上市，其他的抗HER2 治療藥物還有帕妥珠單抗、T-DM1.這些藥物應(yīng)用的一般原則是：患者盡可能早地接受抗HER2 的治療，除非有禁忌證[56].

    5.2.1 ER陽性/HER2 陽性的乳腺癌

    可以選擇內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2 的治療，且無論是曲妥珠單抗還是拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療都能顯示出無進(jìn)展生存時(shí)間的獲益，特別是無化療時(shí)間的延長[50-51].

    5.2.2 抗HER2治療失敗后抗HER2藥物的選擇

    因?yàn)閷?duì)HER2 通路的持續(xù)抑制是有益的，所以抗HER2 治療聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療失敗后，患者通常會(huì)繼續(xù)接受抗HER2 的治療，至于是繼續(xù)使用同一種抗HER2 的治療，還是選擇另一種抗HER2 的治療，要根據(jù)之前治療有效的時(shí)間而定。

    5.2.3 進(jìn)展期乳腺癌抗HER2治療的時(shí)間

    這種需維持的時(shí)限，尤其是對(duì)處于緩解階段的疾病，目前仍不明確。

    5.2.4 曲妥珠單抗

    因帕妥珠單抗尚未在中國上市，目前的一線治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗[54-56].在輔助治療和新輔助治療階段接受過曲妥珠單抗治療，不影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后曲妥珠單抗的使用。

    對(duì)曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者，醫(yī)生通常會(huì)根據(jù)治療的周期數(shù)考慮曲妥珠單抗的繼續(xù)使用，而僅改變聯(lián)合用藥，如化療或內(nèi)分泌治療；也可以選擇T-DM1、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼[57-59].

    除臨床試驗(yàn)外，曲妥珠單抗通常不與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用，因其會(huì)增加心臟毒性[52].

    5.2.5 拉帕替尼

    該藥通常被用于曲妥珠單抗治療失敗的患者，尤其是曲妥珠單抗治療中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，常用方案為曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼。一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EGF100151）評(píng)價(jià)了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的療效，入組曲妥珠單抗治療失敗、既往接受過含蒽環(huán)或紫杉類藥物治療的患者，將患者隨機(jī)分為拉帕替尼/卡培他濱聯(lián)合治療組和卡培他濱單藥治療組；結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的mTTP 為27.1 周，單藥治療組為18.6 周（P<0.001）；提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可以用于曲妥珠單抗治療失敗的HER2 陽性乳腺癌[60-64].

    5.2.6 帕妥珠單抗

    HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，可以選擇化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯(lián)合治療方案。CLEOPATRA 研究[69]結(jié)果顯示，一線治療中，曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/多西他賽聯(lián)合組患者的mPFS 顯著優(yōu)于曲妥珠單抗/多西他賽組（18.5 個(gè)月vs 12.4 個(gè)月，P<0.001），1 年生存率分別為23.6%和17.2%;證實(shí)化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯(lián)合方案較化療/曲妥珠單抗方案有明顯的生存獲益，特別是對(duì)于既往未使用曲妥珠單抗的患者。另有研究結(jié)果顯示帕妥珠單抗不能單獨(dú)發(fā)揮作用，而需要與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用[65-66].

    5.2.7 T-DM1 該藥對(duì)曲妥珠單抗一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有生存益處。EMILIA 研究比較了T-DM1 和拉帕替尼/卡培他濱方案在二線治療中的療效，證實(shí)曲妥珠單抗一線治療失敗的HER2陽性乳腺癌可優(yōu)先選擇T-DM1[67].美國FDA于2013年2月正式批準(zhǔn)T-DM1作為治療HER2 陽性進(jìn)展期乳腺癌的藥物。

    綜上所述，對(duì)于HER2 陽性乳腺癌患者，化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗的聯(lián)合是最佳的一線治療方案。鑒于帕妥珠單抗未在中國上市且費(fèi)用昂貴，目前推薦的一線治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗；沒有化療適應(yīng)癥的激素受體陽性患者，也可考慮接受曲妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療。對(duì)于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌，T-DM1 是最佳的治療選擇，但是T-DM1也沒有在中國上市。因此，可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，或繼續(xù)使用曲妥珠單抗，僅更換化療或內(nèi)分泌治療方案，也可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶向治療。

    5.3 三陰性乳腺癌

    5.3.1 三陰性乳腺癌特殊性

    三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)率高。一項(xiàng)研究總結(jié)了787 例三陰性乳腺癌患者的資料，其中位復(fù)發(fā)時(shí)間為30.2 個(gè)月（4——110 個(gè)月），2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)的患者占36.3%,2——3 年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)的患者占27.8%[68].輔助治療階段曾接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療的三陰性乳腺癌患者，如果不能入組臨床試驗(yàn)，可以考慮接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療。國外也有指南推薦，既往未用過蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療的三陰性局部晚期乳腺癌患者，可以首選蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療[9-10].

    5.3.2 BRCA1/2 突變與含鉑的化療

    BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┗颊邇H占全部乳腺癌患者的3%——5%,因此，很難開展針對(duì)BRCA 突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。目前，在新輔助治療領(lǐng)域，有部分研究探討鉑類藥物對(duì)BRCA 突變?nèi)橄侔┑淖饔?。結(jié)果顯示，鉑類藥物可使BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊叩牟±硗耆徑饴曙@著提高。一項(xiàng)研究用順鉑新輔助治療BRCA1 突變的患者，獲得61%的pCR 率[69].而在43 例存在BRCA 突變的患者中，卡鉑治療組患者的客觀有效率顯著高于多西他賽治療組（68.0% vs 33.3%,P=0.03）[70].該研究提示，在未選擇的三陰性乳腺癌中，卡鉑并不顯著優(yōu)于多西他賽，但在BRCA1/2 突變患者中卡鉑治療可能存在優(yōu)勢(shì)。