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Carlo Ferrari意大利帕爾馬大學(xué)
 

    免疫應(yīng)答的動力學(xué)：HBV感染早期是關(guān)鍵

    既往針對HBV感染動物模型（黑猩猩、土撥鼠等）的研究數(shù)據(jù)表明，機(jī)體干擾素（IFN）的誘導(dǎo)基因表達(dá)不足，導(dǎo)致了對HBV感染先天性免疫應(yīng)答的效應(yīng)缺陷，所誘導(dǎo)的早期細(xì)胞內(nèi)免疫應(yīng)答非常微弱，表現(xiàn)為一種隱性病毒感染，不易被先天性免疫系統(tǒng)所察覺?？v向研究表明，急性HBV感染所引起的相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子的應(yīng)答與急性HIV感染相比明顯偏弱、延遲，其結(jié)果與動物模型研究的觀察結(jié)果一致。

    臨床研究表明，HBV感染早期，患者在呈現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前所產(chǎn)生的I型IFN、IL-15和IFN-λ1水平普遍較低，血清IL-10水平則較高。相反，HBV在此時期可以大量**，HBV DNA水平在數(shù)周內(nèi)達(dá)到峰值，使幾乎所有肝細(xì)胞受到感染。

    目前認(rèn)為，HBV可以主動抑制感染機(jī)體的先天性免疫應(yīng)答，其機(jī)理可能是通過非結(jié)構(gòu)性蛋白抑制維甲酸誘導(dǎo)Ⅰ型基因（RIG-1）的表達(dá)，影響I型IFN的產(chǎn)生并且阻滯其抗病毒活性。此外，HBsAg、HBeAg等HBV分泌性蛋白可抑制Toll樣受體（TLR）表達(dá)，中止TLR引起的應(yīng)答，進(jìn)一步加重對先天性免疫應(yīng)答的抑制。

    為獲得早期非溶細(xì)胞性HBV清除，機(jī)體必須產(chǎn)生及時有效的誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，使HBV DNA水平快速降低，HBV特異性T細(xì)胞，特別是CD8+ T細(xì)胞，可釋放抗病毒活性的細(xì)胞因子，延遲激活的NK細(xì)胞也可產(chǎn)生IFN-產(chǎn)等大量細(xì)胞因子。在強(qiáng)烈、多重且特異的記憶性T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)揮持久的保護(hù)作用下，HBV感染則呈自限性。反之，則發(fā)展為慢性HBV感染。

    慢性HBV感染：T細(xì)胞和NK細(xì)胞應(yīng)答及其機(jī)制

    慢性HBV感染患者的HBV特異性CD8+T細(xì)胞在肝內(nèi)聚集，然而其T細(xì)胞功能受損耗竭，其CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)生缺陷，產(chǎn)生IFN-γ、IL-2和TNF-α等細(xì)胞因子的能力以及增殖和細(xì)胞毒性能力均減退。在高水平的病毒血癥時，HBV特異性T細(xì)胞耗竭更為嚴(yán)重。

    NK細(xì)胞約占肝內(nèi)淋巴細(xì)胞的30%——40%,可產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α等具有抗病毒活性的細(xì)胞因子，有助于早期非溶細(xì)胞性病毒感染。慢性HBV感染時，肝內(nèi)NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的能力明顯受損，而陽性表達(dá)CD107α的NK細(xì)胞比例無顯著變化，表明NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能保持正常。NK細(xì)胞的這種功能二分法不利于HBV感染的控制，反而持續(xù)參與了慢性肝臟炎癥和細(xì)胞損傷。

    慢性HBV感染時T細(xì)胞功能發(fā)生障礙的機(jī)制，主要是由于其長時間暴露于大量病毒抗原所致。研究顯示，根據(jù)病毒抗原載量以及持續(xù)暴露于大量抗原時間，T細(xì)胞以逐步、分層的方式呈現(xiàn)出功能耗竭：首先，失去的是細(xì)胞毒性功能；隨之失去產(chǎn)生TNF-α、IFN-細(xì)的能力；最后，喪失擴(kuò)增能力。慢性乙型肝炎（CHB）患者應(yīng)用核苷（酸）類似物（NA）治療，正是通過對HBV的長期抑制，減少病毒抗原，也可使T細(xì)胞應(yīng)答功能得到部分恢復(fù)。

    此外，肝臟的環(huán)境特征，包括肝細(xì)胞和肝臟歸巢細(xì)胞的耐受性以及慢性感染患者肝內(nèi)富集的IL-10、TGF-β和精氨酸酶等，均對T細(xì)胞功能具有不良影響。耗竭的T細(xì)胞可高水平地表達(dá)共同抑制性分子，諸如TIM3、CTLA-4、2B4和PD-1等，可轉(zhuǎn)換抑制信號至T細(xì)胞。同時，CD3同鏈表達(dá)下調(diào)引起的TCR信號損害以及bim上調(diào)引起的T細(xì)胞凋亡，也解釋了持續(xù)暴露于高濃度病毒抗原和炎癥下可改變T細(xì)胞功能的原因。慢性HBV感染時，作為從壞死的肝臟細(xì)胞釋放以及肝臟浸潤細(xì)胞群分泌的結(jié)果，肝臟的精氨酸酶活性顯著增強(qiáng)，表明肝內(nèi)的精氨酸消耗對T細(xì)胞功能異常也可能具有致病作用。研究顯示，添加L精氨酸可恢復(fù)CD3ζ表達(dá)，并且提高T細(xì)胞功能。T細(xì)胞功能損害還可促使調(diào)節(jié)性CD4+FoxP3+ T細(xì)胞的超活化，抑制病毒特異性T細(xì)胞，從而影響抗病毒應(yīng)答的質(zhì)量和強(qiáng)度。

    從免疫學(xué)角度看抗病毒治療

    基于以上論述，從免疫學(xué)角度來看，治療HBV感染的首要目標(biāo)應(yīng)該是恢復(fù)患者的抗病毒性T細(xì)胞功能，首選策略就是應(yīng)用抗病毒藥物降低HBV抗原血癥。

    HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用拉米夫定治療后，HBV特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答有所改善，但這種恢復(fù)是暫時性的，治療后6個月時，T細(xì)胞的反應(yīng)性降低至治療前水平。HBeAg陰性患者應(yīng)用NA治療后，HBV DNA得到持續(xù)抑制，HBV特異性T細(xì)胞功能可逐步持續(xù)恢復(fù)，尤其是發(fā)生HBsAg清除的患者可檢測到最強(qiáng)效的HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答，應(yīng)答的質(zhì)量和強(qiáng)度與急性HBV感染恢復(fù)者相似。然而，即使是在HBsAg持續(xù)轉(zhuǎn)陰后，T細(xì)胞功能往往僅能部分恢復(fù)，與急性HBV感染自發(fā)恢復(fù)者相比，T細(xì)胞的抗病毒應(yīng)答能力仍不健全。

    IFN-α治療，盡管具有免疫調(diào)節(jié)作用，并不能使HBeAg陰性的CHB患者外周血抗病毒T細(xì)胞應(yīng)答有效恢復(fù)，它只是對增殖性HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答具有晚期效應(yīng)，表現(xiàn)為在治療最后幾周和隨訪期間，應(yīng)答和無應(yīng)答的患者之間存在顯著性差異。在IFN-α治療過程中，HBV抗原的衰減可能并不足以恢復(fù)T細(xì)胞的應(yīng)答能力，并且IFN-α具有抗增殖的效應(yīng)，促使HBV特異性T細(xì)胞對外源性**應(yīng)答較弱。

    抗病毒性T細(xì)胞功能的重建策略

    在臨床實(shí)踐中，應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋酯等強(qiáng)效NA治療，可以有效抑制CHB患者的HBV DNA水平，但是，HBsAg降低非常緩慢，需要長期治療，因此，迫切需要新的治療策略，加速HBsAg清除，從而縮短N(yùn)A療程。NA/IFN-α序貫治療可能是有效的策略，應(yīng)用NA抑制HBV DNA,可降低HBV的抗原載量，再序貫應(yīng)用IFN-α，恢復(fù)T細(xì)胞的應(yīng)答能力，可以促使HBsAg清除和抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換的發(fā)生。

    應(yīng)用抗-PD-1治療感染HCV的黑猩猩，可觀察到HCV病毒載量的顯著降低，與肝內(nèi)CD4+和CD8+ T細(xì)胞對多種HCV蛋白的免疫應(yīng)答恢復(fù)有關(guān)；應(yīng)用人抗-PD-1治療慢性HCV感染患者，包括既往對IFN治療失敗者的研究也表明，可使HCV RNA大幅降低。因此，抗-PD-1免疫治療或許也可促使對HBV感染的控制。

    應(yīng)用重組、DNA或肽類T細(xì)胞疫苗，與抗-PD-1具有協(xié)同作用，可促使T細(xì)胞免疫應(yīng)答的恢復(fù)，有效抑制病毒**。臨床前研究表明，應(yīng)用TLR-7激動劑GS-9620,可以使土撥鼠和黑猩猩的HBsAg和HBV DNA水平顯著降低，并且安全性良好。TLR-8激動劑可通過激活肝內(nèi)的單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-12和IL-18,進(jìn)而激活人體肝臟內(nèi)的先天性免疫細(xì)胞，產(chǎn)生大量IFN-活。

    因此，將來有效治療HBV感染的免疫調(diào)節(jié)策略可能為：首先應(yīng)用NA治療，降低HBV抗原載量，然后，應(yīng)用抗-PD-1等阻滯抑制性通路，并且序貫應(yīng)用IFN-α，以及應(yīng)用治療性T細(xì)胞疫苗或TLR激動劑等治療，**T細(xì)胞，從而使耗竭的T細(xì)胞功能逐步得到恢復(fù)。

    （根據(jù)2015年巴黎肝炎會演講幻燈整理）