您所在的位置:首頁 > 神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學進展 > Lancet Neurol:2013神經(jīng)病學總結(jié)之癲癇
基因?qū)W速提高了我們對于癲癇的認識,但其臨床應用尚處于起步階段,癲癇性腦病是其主要靶標。“Epi4K與癲癇表型組/基因組計劃”對264名癲癇性腦病患者(149名嬰兒痙攣患者,115名Lennox-Gastaut綜合征患者)及其父母,進行了全外顯子組測序。調(diào)查發(fā)現(xiàn)329名患者基因為新生突變,其中72%為錯義,7.5%推定為功能缺失。四名患者出現(xiàn)GABRB3新生突變,兩名患者出現(xiàn)ALG13突變;這些突變顯示了與癲癇性腦病的明顯聯(lián)系。在這一組群的新生突變的基因還包括CACNA1A, CHD2, FLNA, GABRA1, GRIN1, GRIN2B, HNRNPU, IQSEC2, MTOR和NEDD4L。蛋白質(zhì)網(wǎng)絡連接地圖顯示,這個隊列里的新生突變聚集在特定基因組群上,包括脆性X染色體蛋白調(diào)節(jié)的基因。該研究鑒定了新基因并證實了嬰兒痙攣和Lennox-Gastaut綜合征顯著的遺傳異質(zhì)性。重要的是,該研究旨在提供關(guān)于癲癇性腦病的特定基因突變的表型組范圍的信息,這對于鑒別出患者體中有關(guān)基因的異常情況非常重要。
在電路水平大規(guī)模的動態(tài)分析,對于理解在正常動物的分子或細胞水平進行破壞如何產(chǎn)生癲癇是非常關(guān)鍵的。Paz和同事們表示,在卒中后癲癇的大鼠模型中,增加輸入膜電阻和改變超極化激活環(huán)核苷酸門控離子通道的表達,能使直接連接到受損軀體感覺皮質(zhì)的特殊丘腦神經(jīng)元表現(xiàn)出異常興奮。該研究提供了令人信服的證據(jù),遠離主受損組織的結(jié)構(gòu)通過遠程突出物相連,能夠參與異常大腦活動,例如癲癇。該研究結(jié)果強調(diào)癲癇網(wǎng)絡的重要性,并為神經(jīng)調(diào)節(jié)治療難治性癲癇提供支持性證據(jù)。
轉(zhuǎn)化研究的發(fā)展持續(xù)到了2013年。癲癇患者大腦中的多藥轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白的過度表達被提議作為耐藥性的主要機制。然而,其臨床相關(guān)性受到質(zhì)疑,主要因為耐藥癲癇患者P-糖蛋白表達直接可視化非常困難。Feldman和他的同事在PET研究中利用(R)-[11C]維拉帕米提供了顳葉癲癇(TLE)患者P-糖蛋白過度表達與耐藥相關(guān)的第一個人體內(nèi)證據(jù)。耐藥性與P-糖蛋白過度表達之間是否是因果關(guān)系還不清楚,但是該研究已經(jīng)為未來癲癇患者的耐藥性轉(zhuǎn)化研究提供了基本方法。
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是復合型結(jié)節(jié)性硬化?。═SC)發(fā)病機制的大規(guī)模信號傳導通路上的一部分,在后天性癲癇中也是一個重要的癲癇治療靶點。Kreuger和他的同事對20名由于復合型結(jié)節(jié)性硬化病而患有難治性癲癇的患者進行了一項前瞻性,多中心,開放標記,依維莫司2/3期臨床試驗。這項研究提供了控制復合型結(jié)節(jié)性硬化病患者癲癇發(fā)作的mTOR抑制劑作用的第一個令人信服的研究,并將為未來大規(guī)模的臨床試驗鋪平道路。除了復合型結(jié)節(jié)性硬化病及其相關(guān)的遺傳性癲癇,mTOR抑制劑的臨床應用有望走的更遠,包括各種后天性癲癇綜合征。
癲癇患者的過早死亡率比一般人群高,至少部分歸因于癲癇直接死亡及其潛在的致死原因。然而,來自瑞典的一項長期隨訪人群研究的結(jié)果表明,精神病合并癥在這一死亡率中占很大比例。癲癇患者的過早死亡率為8.8%,比一般人群的高得多(0.7%;調(diào)整比值比[aOR]為11.1)。外因占過早死亡率的15.8%,具有較高占比的是非交通事故(aOR5.5)和**(aOR3.7)。死于外部原因的人群中,75.2%的人共患精神疾病,與個人患有抑郁癥(aOR13.0)和物質(zhì)誤用(aOR22.4)有很大關(guān)系。該研究強調(diào)共患精神病對癲癇患者過早死亡有很大的影響,這是可以靶向預防這些患者過早死亡的可管理因素。精神疾病被確定為癲癇患者醫(yī)療棘手和生活質(zhì)量差的一個重要危險因素,且他們的不利因素現(xiàn)在已經(jīng)擴大到過早死亡。相比于一般人群(2.9%),癲癇患者物質(zhì)誤用的高發(fā)生率(11.5%)與過早死亡高風險之間的聯(lián)系是一個非常重要的發(fā)現(xiàn),并需進一步調(diào)查。
2013年癲癇研究的特點是采用新技術(shù)和精心設計的實驗模型,這在試驗和臨床調(diào)查中進一步促使我們接近目標導向的概念。我們希望在未來幾年里看到難治性癲癇突破治療的進一步發(fā)展。
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