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甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率日益增加，現(xiàn)已成為全球第八位最常見(jiàn)癌癥。甲狀腺癌按組織學(xué)類型分為乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma,PTC)、濾泡型甲狀腺癌（follicular thyroid cancer,FTC)、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer,MTC)和未分化癌（anaplastic thyroid cancer,ATC),其中PTC和FTC又稱為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC)。目前，全球范圍內(nèi)廣泛使用的術(shù)前診斷甲狀腺癌方法為甲狀腺超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（fine needle aspiration cytology,FNAC)檢查，但仍有20%~30%甲狀腺結(jié)節(jié)無(wú)法得到準(zhǔn)確診斷。因此許多患者最終選擇了外科診斷性手術(shù)，但術(shù)后病理大多數(shù)是良性的。不必要的手術(shù)通常造成患者需要終身的甲狀腺素替代治療和承受相應(yīng)的手術(shù)后并發(fā)癥，也在一定程度上造成了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。近十余年來(lái)，分子檢測(cè)越來(lái)越多地被運(yùn)用到甲狀腺癌的診斷中。從BRAF V600E單基因到基因 panel、多基因分類器雖然診斷的敏感性有所提高，但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和特異性較低。目前人們已經(jīng)從DNA和RNA水平對(duì)甲狀腺腫瘤開(kāi)展了廣泛研究，但基因的功能最終需要通過(guò)相應(yīng)的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。蛋白質(zhì)作為基因的表達(dá)產(chǎn)物，生理活動(dòng)的執(zhí)行者，有必要從蛋白質(zhì)整體水平揭示甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，闡述其癌變本質(zhì)。

（一）蛋白質(zhì)組學(xué)在PTC診斷中的應(yīng)用

PTC是最常見(jiàn)的甲狀腺癌，國(guó)內(nèi)外學(xué)者許多發(fā)表的甲狀腺蛋白質(zhì)組學(xué)研究著眼于將PTC蛋白質(zhì)譜與健康或良性甲狀腺組織進(jìn)行比較，從而篩選出特異性分子標(biāo)志物。國(guó)內(nèi)學(xué)者篩選出潛在蛋白質(zhì)標(biāo)志物載脂蛋白C-I、載脂蛋白C-III、α-珠蛋白和β-珠蛋白，發(fā)現(xiàn)該標(biāo)志物組合區(qū)別PTC和非PTC的特異度為88.0%,靈敏度為92.5%.許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)鈣結(jié)合蛋白在不同類型甲狀腺癌中表達(dá)不一，其中S100蛋白亞型S100A6、S100A11蛋白在PTC中表達(dá)明顯增加。膜聯(lián)蛋白屬于鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白家族，與磷脂酶A2活性、細(xì)胞分裂、分化及凋亡密切相關(guān)。研究顯示，PTC中膜聯(lián)蛋白A3表達(dá)減少，膜聯(lián)蛋白A1、A2表達(dá)增加。膜聯(lián)蛋白表達(dá)模式的不一致可能表明其在甲狀腺癌中存在一定的抑制或促進(jìn)腫瘤的功能，可能是PTC的有效標(biāo)志物。Guo等利用獨(dú)特的PCT-SWATH技術(shù)結(jié)合人工智能分析了近千例甲狀腺結(jié)節(jié)組織標(biāo)本，分離出含有14種蛋白質(zhì)的panel，該panel診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的臨床準(zhǔn)確率可高達(dá)90%。由于尿液的特殊性質(zhì)，尿液中的蛋白質(zhì)組成和濃度極不穩(wěn)定，因此從尿液中尋

找出穩(wěn)定尿蛋白生物標(biāo)志物困難重重。但 Jayapalan等發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PTC患者尿液中多功能肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白 gelsolin 表達(dá)增加，為PTC尿蛋白質(zhì)組學(xué)提供了新的視角。

gelsolin參與細(xì)胞形態(tài)、運(yùn)動(dòng)和生長(zhǎng)過(guò)程，并且在不同腫瘤中表達(dá)模式不同，尚有待進(jìn)一步研究。

另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)不同PTC亞型間蛋白質(zhì)組學(xué)表達(dá)同樣存在差異。IQGAP1蛋白在經(jīng)典型PTC(classica1PTC,CPTC)中顯著增加，而IQGAP2蛋白在濾泡亞型PTC（follicular variant PTC,FVPTC)中高表達(dá)。這表明IQGAP蛋白在甲狀腺癌病理學(xué)中的作用不同。隨后該團(tuán)隊(duì)利用

MALDI-MS技術(shù)檢測(cè)21例甲狀腺癌發(fā)現(xiàn)，FVPTC中檢測(cè)到高信號(hào)強(qiáng)度的S100A6、波形蛋白和細(xì)胞質(zhì)肌動(dòng)蛋白1,CPTC中檢測(cè)到前膜蛋白A/C,具有乳頭狀核特點(diǎn)的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤（non-invasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features,NIFTP)組織中檢測(cè)到60S核糖體蛋白L6和L8。分層聚類分析示其蛋白質(zhì)組學(xué)可鑒別CPTC與FVPTC/NIFTP,但后兩者間無(wú)法區(qū)分。Ciregia等發(fā)現(xiàn)膜聯(lián)蛋白A1在術(shù)前診斷CPTC的靈敏度和特異度分別為87%和94%,診斷TCVPTC的靈敏度和特異度分別為85%和100%.證實(shí)膜聯(lián)蛋白A1可能是術(shù)前PTC亞型診斷的潛在標(biāo)志物。

（二）蛋白質(zhì)組學(xué)在FTC診斷中的應(yīng)用

具有濾泡生長(zhǎng)模式的甲狀腺腫瘤通常較難在細(xì)胞學(xué)上區(qū)分，甚至在組織學(xué)標(biāo)本也具有一定難度，這些病變包含良性濾泡性腺瘤（follicular adenoma,FA),FVPTC和FTC,人們一直試圖利用高通量組學(xué)辦法尋找到新型生物標(biāo)志物，能夠輔助鑒別這些腫瘤，蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用更是廣泛。Lai等利用LC-MS研究FA和FTC蛋白質(zhì)組學(xué)譜，想尋找到能鑒別兩者的特異性蛋白質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FTC潛在生物標(biāo)志物包含多種線粒體蛋白（CHCHD2、SUCLG2、STOML2等）、琥珀酰輔酶A連接酶、ES1蛋白同源物、電子轉(zhuǎn)移黃蛋白亞單位β(ETFB)等，其中SUCLG2區(qū)分FTC和FA的靈敏度為75%,特異性為80%.Gawin等根據(jù)LC-MS/MS方法分別在CPTC、FVPTC、FTC、FA中發(fā)現(xiàn)4256、4025、2346和2079個(gè)蛋白質(zhì)。FA和FTC中重復(fù)表達(dá)蛋白質(zhì)約為90%;FA與PTC的兩種亞型共表達(dá)約為40%;而FTC與PTC兩種亞型相比，共有約80%的蛋白質(zhì)具有相同豐度；PTC兩種亞型總體相似性最高，約有95%的蛋白質(zhì)重復(fù)表達(dá)，證實(shí)了蛋白質(zhì)組學(xué)

在甲狀腺腫瘤分類中的潛力。Guo等同樣發(fā)現(xiàn)PTC組織蛋白質(zhì)組學(xué)與FA、FTC相差較大，但是FA、FVPTC、FTC的蛋白質(zhì)組學(xué)高度接近，區(qū)分兩者較困難。而Uyy和其同事們認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)甲狀腺激素合成的CANX、GPX3、HSP90B1、HSPAS、PDIA4和TG這6種蛋白可以用于區(qū)分FA和FVPTC亞型。高通量蛋白質(zhì)組學(xué)方法可協(xié)助增強(qiáng)對(duì)于甲狀腺癌組織病理學(xué)變異的特征了解，輔助分類。

（三）蛋白質(zhì)組學(xué)在MTC/ATC診斷中的應(yīng)用

MTC較PTC、FTC少見(jiàn)，但生物學(xué)行為常常更具侵襲性。Zhan等利用LC-MS對(duì)散發(fā)性MTC中差異表達(dá)蛋白進(jìn)行鑒定和分析，鑒定出388種差異表達(dá)蛋白，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞骨架重塑或氧化還原酶活性。其中THBS1、MMP9、FN1、RPS6KA3、SYT1和癌胚抗原均被免疫印跡（Western blot)成功驗(yàn)證。此外，他們發(fā)現(xiàn)FN1和RPS6KA3可用于鑒別散發(fā)性MTC與配對(duì)正常甲狀腺組織，且臨床降鈣素水平與腫瘤組織中的FN1和RPS6KA3水平正相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)MTC中FN1低表達(dá)是無(wú)進(jìn)展生存的獨(dú)立不良預(yù)后因素，提示FN1可能是散發(fā)型MTC的新型生物標(biāo)志物。Gawin等利用LC-MALDI-MS/MS分別在CPTC、FVPTC、FTC、MTC、ATC中檢測(cè)到3189、1447、2 787、3022、2225種蛋白質(zhì)，他們觀察到來(lái)源于上皮細(xì)胞的甲狀腺癌和來(lái)源于C細(xì)胞的MTC之間存在著巨大的蛋白表達(dá)差異：在DTC中有約30%的蛋白表達(dá)在MTC中缺失，而MTC中有15%的蛋白表達(dá)在PTC和FTC中均未檢測(cè)到。此外，ATC和DTC間也存在顯著的蛋白表達(dá)差異：DTC中45%的蛋白在ATC中表達(dá)缺失，而約9%的ATC表達(dá)蛋白在DTC未見(jiàn)。在DTC中與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和肌動(dòng)球蛋白（肌肉）功能、脂質(zhì)和碳水化合物代謝以及糖基化相關(guān)的基因／蛋白質(zhì)表達(dá)占優(yōu)勢(shì)，MTC中與神經(jīng)元和突觸功能相關(guān)的基因／蛋白質(zhì)（包含G蛋白偶聯(lián)信號(hào)、線粒體翻譯等）占主導(dǎo)地位，如降鈣素（CALC和CALCB),神經(jīng)肽（NPV、VGF),CRTC1、FMR1、SNCA等，ATC中過(guò)度表達(dá)蛋白質(zhì)多與免疫應(yīng)答、細(xì)胞遷移、運(yùn)動(dòng)和黏附以及形態(tài)發(fā)生和發(fā)育調(diào)節(jié)相關(guān)，如AZU1、DEFA1、DEFA3、

ELANE,IFI16、IFITM1、IFITM3、LTF、MPO、MX1、MX2、SAAI等蛋白。Pietrowska等利用MALDI-MS技術(shù)檢測(cè)甲狀腺癌蛋白質(zhì)組學(xué)也得出同樣的結(jié)論，MTC與起源于上皮的甲狀腺腫瘤以及ATC與DTC間有著不同的蛋白質(zhì)表達(dá)譜。

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