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    背景

    丙型肝炎病毒（HCV）是導致慢性肝臟疾病的主要原因之一，估計全球約1.8億人感染。一些數(shù)據(jù)顯示，未來20年內(nèi)與HCV感染相關的死亡率（肝衰竭及肝細胞癌導致的死亡）將繼續(xù)增加，因此HCV感染已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。本文的目的在于有依據(jù)地為臨床醫(yī)生提供HCV感染的預防、診斷和治療的方法。解放軍302醫(yī)院肝病科孟繁平

    檢測和告知

    檢測

    為及時發(fā)現(xiàn)并檢測出HCV感染，最好的方法是對既往有過HCV病毒暴露史的人群以及具有危險因素的特殊人群進行篩查。表1給出了應進行常規(guī)篩查HCV感染的人群。其中部分人群，如靜脈注射毒品者或血友病患者中HCV感染率很好（≈90%）；而另一部分人群（如1992年前接受輸血者）HCV感染率為中等水平（≈10%）；而剩下的人群（紋身、和暴露于HCV感染的性伴侶者）獲得HCV感染的幾率很低（1%～5%）。

    表1 推薦進行HCV篩查的人群

    近期或曾經(jīng)應用靜脈違禁藥物者，包括僅應用一次者

    HCV感染的高危人群：

    HIV感染患者

    1987年前接受凝血因子輸入的血友病患者

    曾進行血液透析者

    不明原因轉(zhuǎn)氨酶水平升高者

    1992年7月前接受輸血或器官移植者，包括：

    接受后期HCV感染檢測為陽性供血者的輸血

    接受全血或成分輸血者

    接受器官移植者

    HCV感染者產(chǎn)下的嬰兒

    衛(wèi)生保健、突發(fā)事件醫(yī)學和公共安全工作者針刺損傷或粘膜暴露于HCV陽性的血液者

    HCV感染者的性伴侶

    《指南》推薦

    1. 作為健康評估的一部分，所有具有HCV感染高危行為的人群均應進行篩查（I類，B級）。

    2. 存在HCV感染危險因素的人群（見表1）應進行相關檢測以明確是否有HCV感染（I類，B級）。

    告知

    應向HCV感染者提供關于避免HCV傳播的勸告。由于暴露于感染病毒的血液是HCV傳播的最根本方式，因此，應告知患者盡量避免其他人接觸他們的血液。這一點對于靜脈注射毒品者非常重要，由于共用針頭和其他被感染的器具，靜脈注射毒品已成為HCV傳播的最主要途徑。表2列出了切斷HCV傳播途徑的方法。

    表2 避免HCV傳播的方法

    1）勸告HCV感染者不能與他人共用牙刷和其他牙齒的和剃須用品，并應小心覆蓋出血傷口以免其他人接觸感染者的血液。

    2）停止靜脈違禁藥品應用。警告仍繼續(xù)應用靜脈毒品者避免使用或共用針管、針頭、水、棉簽或其他隨身用品，注射部位用新的酒精消毒，使用過的一次性針管和針頭收集于安全容器并統(tǒng)一處理

    3）禁止HCV感染者捐獻血液、人體器官、其他組織和精子。

    4）告知HCV感染者性傳播風險低，無需因感染本身改變性生活習慣。

    《指南》推薦

    3.應告知HCV感染患者避免HCV傳播的途徑和方法（見表2）（I類，C級）。

    實驗室檢查

    用于HCV感染的診斷和治療的檢測方法分為兩類：1、血清學檢測——HCV特異性抗體的檢測（抗-HCV）；2、分子檢測——病毒核酸分子檢測。這兩種檢測結果與疾病的嚴重程度或預后無關。

    血清學檢測

    抗-HCV的檢測可用于篩查和診斷HCV感染，可通過免疫方法自血清或血漿中檢測到。

    目前應用的酶聯(lián)免疫（EIA）法檢測丙型肝炎患者的特異性可高于99%。假陽性多發(fā)生于丙型肝炎低流行地區(qū)人群的抗-HCV檢測。在免疫抑制的患者中，如HIV感染者、實體器官移植受者、低丙種球蛋白血癥或者血液透析患者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性。用第三代EIA的方法檢測抗-HCV的特異性很高，因此，不需要用重組免疫印跡法（RIBA）驗證。

    分子檢測

    從前大家普遍認為定性檢測方法的敏感度高于定量檢測，但隨著實時定量聚合酶鏈反應（PCR）及以轉(zhuǎn)錄為媒介的擴增（TMA）的檢測方法的應用，定量檢測方法的敏感度可達到10～15 IU/mL，因此無需進行HCV RNA的定性檢測。以上述范圍為檢測下限、敏感度高的定量檢測方法可用于治療期間療效的監(jiān)測。目前應用的檢測方法均具有很好的特異性，高達98%～99%。1997年世界衛(wèi)生組織首次建立起HCV RNA核酸檢測技術和國際單位，現(xiàn)在以國際單位報告數(shù)據(jù)結果的方式較病毒拷貝數(shù)更為常用。為了達到療效監(jiān)測的目的，治療前后應用相同的實驗室檢測方法很重要。

    HCV基因分型

    基因分型對于丙型肝炎流行病學的研究具有重要作用，同時有助于對治療應答情況的預測和療程的優(yōu)化。根據(jù)病毒基因序列的差異，丙型肝炎病毒至少被分為6個主要基因型（基因1～6型）。目前HCV的基因分型是通過對5’-非編碼區(qū)序列檢測的方法實現(xiàn)的，錯誤分型率很低（＜3%），混合基因型的出現(xiàn)少見。偶可出現(xiàn)樣本無法分型情況（＜5%）。

    急性和慢性HCV感染的診斷以及對檢測結果意義的說明

    診斷急性或慢性HCV感染時，涉及到兩個檢測指標——血清抗HCV和HCV RNA水平。HCV RNA定量從病毒水平為丙型肝炎的治療提供重要信息，因此推薦使用敏感度高的定量方法檢測血清HCV RNA水平。

    急性和慢性HCV感染的鑒別依賴于不同的臨床表現(xiàn)：是否有黃疸出現(xiàn)，既往是否有ALT升高的病史以及異常持續(xù)的時間等等。急性暴露后2周，即可檢測到血清HCV RNA，而抗-HCV在暴露8-12周前通常檢測不到。HCV感染的這兩個指標可出現(xiàn)相互轉(zhuǎn)換，需要進行認真分析以明確其診斷意義（見表3）。

    表3 HCV檢測指標的意義
 

    1、HCV RNA及抗-HCV均為陽性并伴近期ALT升高存在以下三種可能：①結合近期高危暴露史診為急性HCV感染；②慢性HCV感染急性加重；③合并其他病原導致急性肝炎的慢性HCV感染。

    2、抗HCV陽性而HCV RNA陰性提示：①HCV感染痊愈；②急性HCV感染后HCV RNA的清除期；③假陽性或假陰性結果；建議4～6個月后再行HCV RNA檢測以明確。

    3、抗HCV陰性而HCV RNA陽性，提示為抗體產(chǎn)生之前的急性感染早期或免疫抑制患者慢性HCV感染，也有可能為HCV RNA假陽性結果，建議4～6個月后復查抗HCV和HCV RNA。

    4、患者ALT升高而抗HCV及HCV RNA均為陰性，考慮可除外急性或慢性丙型肝炎診斷。推薦4～6個月后復查抗-HCV以進一步明確。

    《指南》推薦

    4.可疑急性或慢性HCV感染的患者應首先檢測抗-HCV（I類，B級）。

    5.出現(xiàn)下列情況時應進行HCV RNA檢測：

    a）抗-HCV檢測陽性的患者（I類，B級）

    b）考慮進行抗病毒治療的患者，應選擇敏感的定量檢測方法（I類，A級）

    c）抗-HCV陰性的免疫受損患者，合并不明原因肝臟疾病或懷疑HCV感染者（I類，B級）

    6.HCV感染的患者在進行以干擾素為基礎的治療之前必須進行HCV基因分型，以協(xié)助制定個性化治療方案，選擇合適的藥物劑量和療程并評估預后。（I類，A級）

    肝活檢和肝纖維化的無創(chuàng)檢測指標

    肝活檢的主要作用表現(xiàn)為以下3點：①幫助了解肝臟損傷程度；②鑒別肝臟損傷的病理特點以指導治療；③及時發(fā)現(xiàn)晚期肝纖維化或肝硬化，對監(jiān)測肝細胞癌（HCC）和（或）篩選血管擴張的發(fā)生具有重要意義。肝活檢可對肝損傷程度進行分期、分級病理診斷，并且根據(jù)得到的肝臟病理特點可推測肝臟損傷的進展方向。肝臟損傷的分級定義了壞死性炎癥的活動程度，分期則用于評估肝纖維化的程度及肝硬化的出現(xiàn)。目前幾個常用的評分系統(tǒng)包括法國的METAVIR標準； Batts-Ludwig標準， 國際肝臟研究協(xié)會 （IASL）標準及Ishak評分系統(tǒng)（見表4）。常見的可能影響疾病進展并抑制對治療應答的兩個因素為肝細胞脂肪變性和肝細胞含鐵量過剩。這兩種病理特點的出現(xiàn)并不妨礙丙型肝炎的初治，但可提供更多關于治療應答情況的信息。

    肝活檢被廣泛視為定義肝臟損傷情況的“金標準”，但由于該檢查為有創(chuàng)操作，存在風險（如疼痛、出血和其他臟器穿孔等）；并需要專家組給出組織學診斷，增加醫(yī)療費用等；因此，存在一定的局限性。

    目前，專家正在尋找能夠反應肝纖維化程度的無創(chuàng)血清學標志物。但這些血清學指標只有利于評價肝纖維化的兩個極端情況——輕微纖維化和肝硬化，對于評價處于中間階段的纖維化或追蹤肝纖維化進展的意義不大。近年來新出現(xiàn)了利用超聲和低頻彈性波來檢測肝臟彈性的肝纖維化無創(chuàng)診斷方法——瞬時彈性成像（Fibroscan）。由于該方法尚未被FDA批準，且在肥胖患者中，該方法診斷纖維化的成功率低。此外，有證據(jù)表明，壞死炎癥活動性高的急性病毒性肝炎患者，即使沒有纖維化，瞬時彈性成像評分也會增高。因此，該方法尚不能替代肝活檢。

    表4 組織學分期評分系統(tǒng)的比較

    分期

    0 無纖維化 無纖維化 無纖維化 無纖維化

    1 輕度纖維化 匯管區(qū)纖維化擴大 匯管區(qū)纖維化擴大 部分匯管區(qū)纖維化擴大±小的纖維間隔形成

    2 中度肝纖維化 偶見橋接結構和纖維間隔形成 匯管區(qū)纖維間隔形成 廣泛匯管區(qū)纖維化擴大±小的纖維間隔形成

    3 重度肝纖維化 大量橋接結構和纖維間隔形成 小葉中心纖維間隔形成 廣泛匯管區(qū)纖維化擴大并偶見匯管間橋接結構

    4 肝硬化 肝硬化 肝硬化 廣泛匯管區(qū)纖維化擴大及明顯的橋接結構（匯管區(qū)間及匯管區(qū)與小葉中心之間）

    5 明顯的橋接纖維化并偶見結節(jié)（不完全肝硬化）

    6 肝硬化

    由于80%HCV基因2和3型感染的患者對標準治療能夠達到持續(xù)病毒學應答（SVR），因此肝臟活檢可不作為必檢項目。對于那些SVR可達到近50%的高加索人種和SVR達30%的非洲人種，是否應該進行肝活檢仍有爭議。對于少見的基因分型（4～6型）患者是否該進行肝活檢仍沒有定論。

    《指南》推薦

    7.慢性HCV感染的患者，希望了解肝纖維化分期以評估預后或為進一步指導治療的患者可考慮進行肝活檢（Ⅱa類，B級）。

    8.目前已出現(xiàn)無創(chuàng)檢測指標，可能幫助判斷HCV感染患者是否出現(xiàn)晚期肝纖維化，但并不能在臨床實踐中代替肝活檢的作為常規(guī)檢查（Ⅱb類，C級）。

    HCV感染的初治

    治療患者的選擇

    丙型肝炎自然病史相關研究顯示55%～85%急性丙型肝炎患者將轉(zhuǎn)為慢性感染。與年齡更大的急性HCV感染的患者相比，嬰幼兒及年輕女性感染后自發(fā)病毒清除率更高。25到30歲之間感染的患者，進展為肝硬化的危險為5%～25%。一項隨訪20～30年的前瞻性研究結果提示，年輕女性和兒童時期感染HCV發(fā)生肝硬化的可能較?。?%～3%）。高齡、肥胖、免疫抑制（如合并HIV感染）及每日飲酒達50g以上均可促進肝硬化的發(fā)生。一旦發(fā)生HCV相關的肝硬化，10年發(fā)展成為失代償肝病的可能為30%，肝細胞癌年發(fā)生率為1%～3%。

    目前，主要根據(jù)肝活檢病理結果應用經(jīng)驗證的評分系統(tǒng)（如Ishak, IASL, Metavir或者 Batts-Ludwig評分系統(tǒng)）進行肝纖維化程度的評估，從而了解肝臟損害程度進展的風險。沒有或輕微肝纖維化的患者（Ishak 0～2期； Metavir、 IASL和Batts-Ludwig 0～1期）10～20年后發(fā)生肝臟并發(fā)癥或肝臟導致死亡的風險較低，但是，橋接纖維化（如Metavir 3期）的出現(xiàn)則是肝臟損害進展為肝硬化的預兆。因此，一旦發(fā)現(xiàn)該病理變化則建議進行治療。

    HCV感染還可以引起包括2、3型冷球蛋白血癥在內(nèi)的肝外病變。若出現(xiàn)有癥狀的冷球蛋白血癥，則無論肝臟損傷分期結果如何均應進行抗病毒治療。

    治療目標及結局

    HCV感染治療的目標為阻止HCV感染相關的并發(fā)癥和死亡發(fā)生。由于慢性HCV感染進展緩慢，不易證明阻止疾病進展的治療療效。因此，以病毒學參數(shù)代替臨床終點對治療應答情況進行評估。短期結局以生化學（血清ALT水平正?；?、病毒學（以靈敏的PCR方法檢測血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰）及組織學（壞死性炎癥評分增加＜2分并且纖維化程度無惡化）等相關指標評價。

    治療過程中可能出現(xiàn)幾種病毒學應答情況：

    （1）持續(xù)病毒學應答（SVR）：治療結束至隨訪24周時以靈敏的PCR方法檢測血清HCV RNA為陰性（見表5和圖1），即達到“病毒學治愈”，這是最重要的治療目標。盡管如此，數(shù)年后仍可進展為肝細胞癌，特別是在達到SVR時已存在肝硬化的患者。

    （2）治療終點應答（ETR）：在24周或48周治療結束時HCV RNA為陰性。

    （3）快速病毒學應答（RVR）：治療4周時血清HCV RNA水平低于50 IU/mL的檢測下限，是能達到SVR的良好預測因素。

    （4）早期病毒學應答（EVR）：治療12周時血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰，或定量檢測降低2個對數(shù)級（Log）以上。未能達到EVR是不能獲得SVR的良好陰性預測指標。

    （5）病毒學突破（breakthrough）：治療期間曾有HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn)，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)。

    （6）復發(fā)（relapse）：指治療結束時HCV RNA為陰性，但停藥后HCV RNA又轉(zhuǎn)為陽性。

    （7）無應答（NR）：治療24周后血清HCV RNA水平降低未達2個對數(shù)級（Log）。其中，HCV RNA 水平下降2個對數(shù)級（Log）以上，但始終未能轉(zhuǎn)陰稱為部分無應答者。

    慢性丙型肝炎的優(yōu)化治療：聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林

    目前慢性丙型肝炎的推薦治療方法為聯(lián)合應用聚乙二醇化干擾素-α與利巴韋林。三個關鍵性隨機臨床試驗的結果證明，聚乙二醇化干擾素-α與利巴韋林聯(lián)合應用優(yōu)于普通干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法。這三個實驗給出了治療相關的建議，包括合適的藥物劑量、療程的優(yōu)化以及基因1型和基因2、3型患者的個體化治療方案。