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　　無(wú)論是在正常B細(xì)胞還是在惡性B細(xì)胞中，B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)在細(xì)胞的增生和存活中都起到重要的作用。因此，對(duì)上述信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行干預(yù)可以治療惡性B淋巴細(xì)胞。Ibrutinib是一種Bruton酪氨酸激酶（BTK）的共價(jià)抑制劑，BTK是B細(xì)胞受體信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)起到重要作用的酶。

　　遺傳性BTK突變的患者會(huì)伴有X連鎖無(wú)γ球蛋白血癥（即Bruton無(wú)γ球蛋白血癥），該疾病的主要特點(diǎn)時(shí)B細(xì)胞數(shù)量減少、血清免疫球蛋白濃度降低，以及對(duì)感染的易感性增高。

　　Ibrutinib與BTK半胱氨酸481殘基能產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合，從而有效抑制酶的活性（在nmol水平上也能產(chǎn)生有效抑制）。既往數(shù)個(gè)基礎(chǔ)研究提示在原發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞中該藥物具有凋亡前、抗增殖和間質(zhì)性抑制的特征。Ibrutinib口服也具有生物活性。

　　既往一個(gè)1期研究納入了56名復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞腫瘤的患者，該研究中患者按照2.5-12.5 mg/kg的劑量每日一次應(yīng)用Ibrutinib連續(xù)治療直至病情出現(xiàn)進(jìn)展，在該研究中研究者沒(méi)有觀察到最大耐受劑量。在50名可接受評(píng)估的患者中，有60%對(duì)治療出現(xiàn)客觀反應(yīng)，其中位無(wú)進(jìn)展生存期為13.6月。對(duì)于接受Ibrutinib治療的復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的2期數(shù)據(jù)提示對(duì)治療達(dá)到客觀反應(yīng)或持久緩解的患者的比例較高，估測(cè)的無(wú)進(jìn)展生存率為75%，總體生存率為83%。

　　在年齡在65歲以下的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中，化學(xué)免疫治療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，最常用的是聯(lián)合氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療。然而，采用化學(xué)免疫治療方案，那么治療后所產(chǎn)生的骨髓抑制和感染的發(fā)生率較高，在年齡在65歲及以上的老年患者中這種并發(fā)癥的發(fā)生率更高，主要是由于在老年患者中其骨髓儲(chǔ)量降低，并且這些患者經(jīng)常具有其他的合并癥。

　　德國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病研究小組進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)研究，該研究的受試者為既往沒(méi)有接受過(guò)治療且年齡在65歲及以上的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，研究主要比較了苯丁酸氮芥和氟達(dá)拉濱的療效。雖然與接受苯丁酸氮芥的患者相比，接受氟達(dá)拉濱的患者所達(dá)到客觀反應(yīng)的比例更高，但是研究者也注意到氟達(dá)拉濱治療會(huì)帶來(lái)額外的毒性反應(yīng)，并且接受氟達(dá)拉濱的患者的總體生存期也沒(méi)有得到顯著改善。

　　美國(guó)組間數(shù)據(jù)分析得到了相似的結(jié)論，苯丁酸氮芥對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞白血病老年患者（年齡大于65歲）而言也是一種可供選擇的治療方案，同時(shí)增加抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的免疫治療或許也能帶來(lái)一定治療獲益（無(wú)論患者年齡）。

　　在慢性淋巴細(xì)胞白血病老年患者中（受試者群體的中位年齡為73歲），在苯丁酸氮芥治療的基礎(chǔ)上增加CD20單克隆抗體治療能帶來(lái)獲益，中位無(wú)進(jìn)展生存期為2年，而采用苯丁酸氮芥治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.9月。

　　因此，對(duì)于老年患者而言，需要毒性反應(yīng)更少的有效的治療藥物。鑒于Ibrutinib的安全性和患者對(duì)治療的耐受性，以及治療所帶來(lái)的高客觀反應(yīng)率，在本研究中研究者旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)在既往沒(méi)有接受過(guò)治療的年齡在65歲及以上的慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者中，Ibrutinib治療的安全性和有效性。此外，本研究也試圖探究對(duì)Ibrutinib治療存在反應(yīng)的患者的基因組特征。

　　在慢性淋巴細(xì)胞白血病年輕患者中，化學(xué)免疫治療可以改善患者對(duì)治療的反應(yīng)，以及延長(zhǎng)他們的總體生存期，但是，由于化學(xué)免疫治療具有腫瘤抑制和增加感染的可能，該種治療方案在老年患者中的應(yīng)用一度受限。

　　在本文中，來(lái)自于美國(guó)德克薩斯大學(xué)的Susan O’Brien等設(shè)計(jì)了相關(guān)研究，目的在于評(píng)估Ibrutinib（口服Bruton酪氨酸激酶抑制劑）在既往沒(méi)有接受過(guò)治療的65歲及以上慢性淋巴細(xì)胞白血病老年患者中的治療效果。

　　本研究為開(kāi)放式標(biāo)簽1b/2期研究，研究所納入的受試者為既往沒(méi)有接受過(guò)治療的患者，這些患者來(lái)自于美國(guó)的臨床治療中心?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡在65歲及以上、慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤且具有癥狀，并且這些患者需要治療。

　　治療方案為28天一個(gè)療程，每日口服一次Ibrutinib 420mg或840mg。但是在納入患者不久后研究者就停止了840mg劑量的治療，因?yàn)榇藭r(shí)已經(jīng)就兩種治療劑量的效果得到了部分結(jié)果。

　　本研究的主要終點(diǎn)事件為不同劑量方案的安全性評(píng)價(jià)（根據(jù)患者接受治療后不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估）。

　　在2010年5月20日至2012年12月18日期間，研究者共納入了29名慢性淋巴細(xì)胞白血病患者和2名小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者。受試者的中位年齡為71歲，其中70歲及以上的患者人數(shù)為23人（74%）。

　　毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度至重度（1-2級(jí)）。21名（68%）患者出現(xiàn)腹瀉，其中1級(jí)為14人（45%）、2級(jí)為3人（10%）、3級(jí)為4人（13%）。15名（48%）患者出現(xiàn)惡心，其中1級(jí)為12人（39%）、2級(jí)為3人（10%）。10名（32%）患者出現(xiàn)無(wú)力，其中1級(jí)為5人（16%）、2級(jí)為4人（13%）、3級(jí)為1人（3%）。

　　3名（10%）患者出現(xiàn)3級(jí)以上的感染，研究者未觀察到4級(jí)或5級(jí)感染的發(fā)生。有一名患者出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，一名患者出現(xiàn)4級(jí)的血小板減少。在經(jīng)歷了為期22.1月的隨訪時(shí)間之后（中位隨訪時(shí)間），在31名患者中有22人（71%）對(duì)治療出現(xiàn)客觀反應(yīng)，4名（13%）患者為完全反應(yīng)，1名（3%）患者為結(jié)節(jié)性部分反應(yīng)，17名（55%）患者為部分反應(yīng)。

　　本研究結(jié)果指出，對(duì)既往沒(méi)有接受過(guò)治療且具有癥狀的慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤老年患者而言，Ibrutinib治療的安全性和有效性評(píng)價(jià)的結(jié)果是令人振奮的。但是還需要3期臨床研究來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。