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    隨著我國(guó)人口老齡化的加劇和醫(yī)學(xué)診斷水平的不斷提高，多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)成為血液系統(tǒng)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤。經(jīng)過(guò)多年的研究與臨床實(shí)踐，我們已經(jīng)深刻認(rèn)識(shí)了此病的診斷要點(diǎn)并掌握了其治療原則。

    但是由于MH高度的異質(zhì)性，有部分患者合并系統(tǒng)性淀粉樣變性、出現(xiàn)明顯的髓外浸潤(rùn)、靜脈血栓形成與重度MH骨病，使疾病的診療復(fù)雜化，應(yīng)引起我們的注意。

    1 多發(fā)性骨髓瘤合并系統(tǒng)性淀粉樣變性

    由于免疫球蛋白輕鏈蛋白異常折疊形成中間體并聚集沉積為淀粉樣蛋白纖維，對(duì)細(xì)胞具有毒性，最終導(dǎo)致相應(yīng)器官功能障礙與衰竭。有10%——15%的MH在疾病進(jìn)展中合并系統(tǒng)性淀粉樣變性，最為常見(jiàn)的受累器官是心臟、腎、肝、脾、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、肺等，臨床上會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

    淀粉樣變性仍然是一種組織學(xué)診斷，必須通過(guò)受累器官或替代組織（如腹部脂肪）的活檢經(jīng)剛果紅染色及電子顯微鏡檢查以明確淀粉樣蛋白沉積的存在。

    血清淀粉樣P蛋白閃爍顯像圖可以檢測(cè)體內(nèi)淀粉樣變性的分布，淀粉樣物質(zhì)中含有血清淀粉樣P蛋白，帶有放射性標(biāo)記的血清淀粉樣P蛋白進(jìn)入體內(nèi)能迅速定位于淀粉樣物質(zhì)沉積的部位，有助于診斷與評(píng)估病情，但心肌淀粉樣變性敏感性差。

    應(yīng)用激光顯微鏡切割技術(shù)質(zhì)譜分析法（LMD/MS）評(píng)估嗜剛果紅的沉淀物，不但可以識(shí)別在纖維組織中的淀粉樣蛋白，還能捕捉到淀粉樣蛋白沉積物中所有伴隨成分，進(jìn)而分析其組分比例以及多肽性，目前是淀粉樣蛋白分型的金標(biāo)準(zhǔn)比。

    值得關(guān)注的是淀粉樣變性心臟受累，其受累程度直接影響患者的病情變化與生存期，未經(jīng)治療或治療未緩解的患者中位生存時(shí)間為6個(gè)月。

    患者表現(xiàn)為疲勞、進(jìn)行性呼吸困難、心臟舒張期功能障礙等限制性心肌病表現(xiàn)，病變累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)可出現(xiàn)各種心律失常，累及心瓣膜可出現(xiàn)瓣膜功能障礙。X線檢查多無(wú)心影增大。

    超聲波及磁共振成像可見(jiàn)心室壁和室間隔增厚。血清肌鈣蛋白（I或T）和B型鈉尿肽（BNP或NT-proBNP）是心臟受累敏感指標(biāo)，其正常可排除臨床存在顯著的心臟淀粉樣變性。

    心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或“心臟分期”系統(tǒng)則是根據(jù)是否超過(guò)閾值水平（肌鈣蛋白T>0.035 μg/L,NT-proBNP>332ng/L），將存在0、1或2個(gè)上述指標(biāo)者分別定義為Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期，患者在這3個(gè)分期內(nèi)生存期差異顯著，經(jīng)治療心臟功能獲得改善者上述指標(biāo)降低，這些指標(biāo)持續(xù)上升與疾病進(jìn)展、生存期短相關(guān)。

    心臟淀粉樣變性的頑固性心力衰竭對(duì)鈣通道阻滯劑和洋地黃極為敏感，前者可使心力衰竭明顯惡化，后者可造成嚴(yán)重心律失常。治療系統(tǒng)性淀粉樣變性的根本措施是有效地控制MH,努力消除克隆性漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈。

    治療至少達(dá)血液學(xué)部分緩解后病變累及器官才可得到改善，最易見(jiàn)的是腎臟和肝臟的緩解，器官緩解一般滯后血液學(xué)緩解6個(gè)月，尤其是伴有進(jìn)展性心臟和腎臟淀粉樣變性者。

    此外治療器官淀粉樣變性還需積極的支持治療及與相關(guān)科室醫(yī)師的合作。

    2 多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤(rùn)

    部分多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)，這些漿細(xì)胞浸潤(rùn)形成的腫瘤包塊可在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病時(shí)即存在，對(duì)有些初診患者其可為就診的主要癥狀；其也可在疾病進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)，尤其是復(fù)發(fā)難治的患者，其病變可侵犯全身各組織器官而呈現(xiàn)出復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)和特征；甚至可在治療后多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓漿細(xì)胞比例降至正常、血與尿的M蛋白明顯減少時(shí)，髓外腫瘤包塊被偶然發(fā)現(xiàn)。

    多發(fā)性骨髓瘤的髓外浸潤(rùn)病變不同于嚴(yán)格意義的髓外漿細(xì)胞瘤，髓外漿細(xì)胞瘤是單一的與漿細(xì)胞相關(guān)的髓外腫瘤，骨髓象與骨骼正常，血與尿M蛋白缺乏或水平低下，沒(méi)有全身疾病的臨床表現(xiàn)。

    多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤(rùn)形成的漿細(xì)胞腫瘤包塊是一種高度成熟的B細(xì)胞，其有合成和分泌免疫球蛋白的功能，漿細(xì)胞腫瘤是從一級(jí)和二級(jí)未成熟B細(xì)胞向漿母細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成的病理性漿母細(xì)胞演變而來(lái)的。

    漿母細(xì)胞多存在于骨髓內(nèi)，極少數(shù)情況下在黏附分子的幫助下也可存在于軟組織中。所以骨髓瘤細(xì)胞在起病時(shí)就可以同時(shí)出現(xiàn)在全身各組織器官中，也可以在疾病的轉(zhuǎn)化過(guò)程中出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)。部分多發(fā)性骨髓瘤則是由髓外漿細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)，同時(shí)出現(xiàn)全身組織的浸潤(rùn)。

    國(guó)外研究報(bào)道約1 5%——20%的多發(fā)性骨髓瘤初診時(shí)已有髓外浸潤(rùn)，在診療過(guò)程中又有1 5%的患者發(fā)生髓外病變。李新等的研究結(jié)果不同于國(guó)外報(bào)道，初診與診療中出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)者分別占同時(shí)期收治HH患者總數(shù)的3.5%與9.1%.

    有的學(xué)者報(bào)道IgD型多發(fā)性骨髓瘤易發(fā)生髓外浸潤(rùn)，也有報(bào)道認(rèn)為IgG型多發(fā)性骨髓瘤多見(jiàn)，我們觀察發(fā)現(xiàn)各類型多發(fā)性骨髓瘤均可以有髓外浸潤(rùn)，不存在哪一類型好發(fā)。

    漿細(xì)胞可浸潤(rùn)全身各臟器，造成復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，髓外浸潤(rùn)部位以超聲、CT、MRI等檢查確定，并經(jīng)病理證實(shí)。最常見(jiàn)的髓外浸潤(rùn)部位為肌肉軟組織，有的患者可多部位受累；椎管的累及也比較常見(jiàn)。

    往往導(dǎo)致患者出現(xiàn)截癱，值得注意的是部分患者甚至以不明原因的截癱為首發(fā)癥狀；顱內(nèi)浸潤(rùn)并不罕見(jiàn)，此外，**、扁桃體、支氣管、心臟、肝臟、胰腺、腎臟、膀胱、卵巢等亦可受到侵犯。

    有髓外浸潤(rùn)的HH患者中位生存期明顯縮短，且對(duì)常規(guī)化療方案及放療反應(yīng)較差，自體造血干細(xì)胞移植后易復(fù)發(fā)。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)針對(duì)這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，我們觀察到對(duì)于疾病進(jìn)展后出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)的患者，傳統(tǒng)的化療方案往往難以奏效，而選擇二線藥物（如DECP方案：**、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑）或應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合**等治療方案可取得較好的療效。由于這部分患者以腫瘤包塊為主要表現(xiàn)，治療上也可以考慮采用治療淋巴瘤的方案。

    3 多發(fā)性骨髓瘤的血栓并發(fā)癥

    多發(fā)性骨髓瘤患者易發(fā)生血栓栓塞事件，通常是深靜脈血栓形成（DVT）。患者的自身狀況是導(dǎo)致血栓栓塞發(fā)生的重要因素，特別是初治患者腫瘤負(fù)荷大、血漿黏度過(guò)高、獲得性血小板功能改變、凝血功能異常以及因骨痛或病理性骨折而制動(dòng)等，均可以使其發(fā)生血栓栓塞的概率明顯高于普通人群。

    沙力度胺已成為治療HH最常用的藥物，同時(shí)也有大量文獻(xiàn)報(bào)道此藥可引發(fā)血栓栓塞，其中大部分是靜脈血栓，亦有動(dòng)脈血栓的報(bào)道。沙力度胺通過(guò)降低血栓調(diào)節(jié)蛋白水平，改變被細(xì)胞毒藥物破壞的內(nèi)皮細(xì)胞的狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。

    單獨(dú)應(yīng)用沙力度胺的血栓栓塞發(fā)生率低于5%,而聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和（或）細(xì)胞毒性藥物化療后血栓栓塞發(fā)生率明顯升高，當(dāng)與葸環(huán)類藥物聯(lián)合治療初發(fā)HH患者時(shí)，發(fā)生血栓栓塞的概率更高，有學(xué)者比較了單用沙力度胺、聯(lián)合**和聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療的血栓栓塞發(fā)生率，分別為4.6%、1 5.0名、30.9%.

    來(lái)那度胺是沙力度胺的衍生物，雖然來(lái)那度胺相關(guān)靜脈血栓的發(fā)生率低于沙力度胺，但是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了HH患者分別接受LD（來(lái)那度胺+**）和PD（安慰劑+**）的血栓栓塞發(fā)生率，LD組（1 6%）仍然高于PD組（4%）。

    在治療HH的聯(lián)合化療方案中含有沙力度胺或來(lái)那度胺有發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)，需要抗凝治療。每日口服阿司匹林（81——325 mg/d）及足量的華法林[控制目標(biāo)為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2——3],預(yù)防應(yīng)用依諾肝素（40 mg/d），均可有效降低血栓發(fā)生危險(xiǎn)度。

    足量華法林雖然在防止血栓栓塞發(fā)生上效果顯著，但有并發(fā)出血的危險(xiǎn)，需要密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）/INR:口服阿司匹林方法簡(jiǎn)單易行且價(jià)格低廉，是預(yù)防血栓栓塞最常用的藥物。

    4 多發(fā)性骨髓瘤骨病

    多發(fā)性骨髓瘤骨浸潤(rùn)最為常見(jiàn)，至少90名的患者存在溶骨性骨損害，且多數(shù)患者不能被治愈，大約60%的患者有發(fā)生病理性骨折的危險(xiǎn)，骨損害區(qū)域的骨髓瘤細(xì)胞負(fù)荷達(dá)50%,成骨活性被顯著地抑制甚至缺如。

    多發(fā)性骨髓瘤骨破壞可累及所有骨骼，較常見(jiàn)的有脊柱（49%）、顱骨（35%）、骨盆（34%）、肋骨（33%）、肱骨（22名）、股骨（13%）及下領(lǐng)骨（1 0名）。有2%——3%的患者脊髓受壓，為MH急癥，易發(fā)生截癱。

    普通X線攝影是評(píng)價(jià)HH患者骨病的金標(biāo)準(zhǔn)，在顱骨和骨盆等扁骨中表現(xiàn)為典型的溶骨缺損，在長(zhǎng)骨中顯示為骨內(nèi)膜的扇狀病灶及骨折等毀壞性損害。

    然而，普通X線的局限性在于只有超過(guò)30%的骨小梁受累才能顯示出溶骨性損害；接近20%的患者在診斷時(shí)表現(xiàn)為正常X線片，且不能用來(lái)評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。

    CT發(fā)現(xiàn)溶骨性改變敏感度高，特別是對(duì)普通攝影不能清晰顯示的部位，如肩胛骨、肋骨、胸骨，且在估計(jì)骨折風(fēng)險(xiǎn)和不穩(wěn)定方面具有優(yōu)越性，但CT的缺點(diǎn)是放射劑量高，比普通攝影高400倍，且靜脈注射造影劑會(huì)造成嚴(yán)重腎功能不全，而HH患者本身腎功能不全較常見(jiàn)。

    MRI在檢測(cè)多發(fā)性骨髓瘤骨病、評(píng)估溶骨損害方面比CT更敏感，顯像更清晰；可精確顯示脊髓和（或）神經(jīng)根受壓、軟組織侵犯，更好的評(píng)價(jià)心肌淀粉樣變性和（或）軟組織淀粉樣物質(zhì)沉積。

    PET-CT在多發(fā)性骨髓瘤中檢測(cè)骨髓瘤累及方面的敏感度接近85名，特異度接近90%,其局限性表現(xiàn)在不易發(fā)現(xiàn)較小的骨損害，且在感染或新近接受過(guò)化療的患者中可能出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。

    積極有效地控制多發(fā)性骨髓瘤是治療骨病的基礎(chǔ)，局部放射治療可以緩解疼痛并預(yù)防可能發(fā)生的骨折，對(duì)于椎骨骨折患者，應(yīng)請(qǐng)骨科醫(yī)師共同治療。

    雙膦酸鹽類藥物可以減少骨痛，防止新的溶骨性損害，預(yù)防新的病理性骨折的發(fā)生，是目前最有效的治療骨髓瘤骨病的藥物。

    2003年第一次報(bào)道了雙膦酸鹽引起的下頜骨壞死，這就導(dǎo)致了治療指南修改為此藥只限于在2年以內(nèi)的初治骨髓瘤患者中使用，且其使用劑量不宜過(guò)大，通過(guò)臨床研究認(rèn)為帕米膦酸鹽每月30 mg是預(yù)防性使用雙膦酸鹽最安全和最有效的治療劑量。

    雙膦酸鹽相關(guān)性下頜骨壞死定義為接受過(guò)此藥治療，無(wú)局部的骨轉(zhuǎn)移瘤及未接受過(guò)放療而出現(xiàn)下頜骨或上頜骨的骨暴露，經(jīng)過(guò)牙科醫(yī)師治療8周仍未治愈的患者。

    雙膦酸鹽在骨內(nèi)的半衰期非常長(zhǎng)，可能需要至少l0年的時(shí)間，所以停用雙膦酸鹽對(duì)下頜骨壞死影響不大。免疫調(diào)節(jié)劑（如沙力度胺、來(lái)那度胺）在體外可抑制破骨細(xì)胞的形成和活性，硼替佐米除了其抗骨髓瘤效應(yīng)外還有成骨效應(yīng)，這些新藥對(duì)骨髓瘤骨病的治療均有效。