臨床思考：兒童IgA腎病是如何發(fā)病的，它的治愈方法是？
2019-05-22 21:55
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來源：愛愛醫(yī)
作者：孫士禮
責任編輯：點滴管
[導讀] 一直以來，藥物治療延緩IgAN的進展，保護靶器官是臨床治療的根本思路。隨著發(fā)病機制的深入，循證醫(yī)學證據的支持和精準醫(yī)學的確立，IgAN有可能從緩解進展轉變?yōu)樽柚惯M展，直至治愈，達到臨床治療的最高境界，為患者帶來福音。
IgA腎病(IgAnephropathy，IgAN)是我國常見而復雜性的原發(fā)性腎小球疾病，因其病理表現為以IgA為主的免疫復合物在腎小球系膜區(qū)沉積而命名。其臨床表現多種多樣，以血尿最為常見。本病發(fā)病機制尚不完全清楚，目前也沒有統(tǒng)一治療方案。因此，對其發(fā)病機制的研究和臨床治療策略，一直是臨床關注的焦點和熱點。茲復習文獻，作一綜述。
IgAN是1968年由Berger首先描述的，以系膜增生及系膜區(qū)顯著彌漫的IgA沉積為特征的一組腎小球疾病。因發(fā)病機制非常復雜，迄今為止并未完全明晰。研究認為，IgAN發(fā)病是免疫、遺傳、環(huán)境因素多環(huán)節(jié)共同作用的結果[1]。其中，免疫介導的炎癥反應在發(fā)病過程中起到了至關重要的作用。目前認為，IgA1分子的糖基化異?？赡苁荌gAN發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。IgA1是循環(huán)免疫復合物中唯一由O-糖基化和N-糖基化位點的免疫球蛋白。IgAN發(fā)病機制的始動因素是異常糖基化的IgA1分子生成過多，異常糖基化的IgA1與腎小球系膜細胞上的受體結合，引起腎小球局部炎癥因子以及細胞因子的活化，激活系膜細胞和補體系統(tǒng)，通過系膜細胞、足細胞和小管間質的相互作用，引起足細胞和腎小管損傷以及腎小球硬化，最終使腎功能受損發(fā)展成終末期腎病[1]。所以，IgAN不是良性疾病[2]，具有較高的疾病進展風險[3]。臨床研究發(fā)現多達50％的患者經過25～30年最終可能發(fā)展到終末期腎病。人們對于IgAN的認識基于臨床研究和對發(fā)病機制的深入研究，有一個由淺入深的過程；對于IgAN治療策略主要是基于發(fā)病機制的研究，有一個去粗取精的轉變——精準化治療決策。
二、治療探索與精準化治療趨向
IgAN的臨床認識經由當初良性疾病到現在不良疾病的轉變。臨床治療探索之路也不平坦，充滿了曲折，歷經坎坷，注重循證醫(yī)學證據，向著精準化治療決策發(fā)展。盡管如此，關于IgAN的治療目前仍無統(tǒng)一的方案。
導致IgAN進展為腎衰竭的主要原因是：持續(xù)的蛋白尿、高血壓和腎小球濾過率減低。目前總的治療策略是根據臨床表現結合病理類型進行綜合治療，根據不同個體選擇合適的治療方案，延緩腎臟損害[4]。根據循證醫(yī)學證據優(yōu)化治療方案[5]，根據發(fā)病機制研究治療方法，針對IgAN的發(fā)病機制從不同途徑上干預而達到精準化治療越來越受到重視。
IgAN中是否應該使用糖皮質激素、免疫抑制治療和扁桃體切除等，臨床上還缺少支持臨床決策的高質量證據，關于這個問題的國際共識也是缺乏的[6]。
IgAN激素的應用爭議很大。國外研究發(fā)現，激素治療可以降低68%腎功能衰竭事件，但同時會增加63%不良反應發(fā)生風險，激素療效獲益與風險并存[7]。TESTING研究顯示改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南推薦的激素治療方案可顯著減少蛋白尿，減少63%腎衰事件，但嚴重不良事件增加4.63倍，提示目前國際腎小球腎炎臨床指南仍需要更新[7]。另一項STOP-IgAN研究發(fā)現，在高危IgA腎病患者中加強免疫抑制治療并不能顯著改善預后。NEFIGAN研究是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的2b期的臨床試驗結果顯示，相較于安慰劑，Nefecon？在9月時顯著減少尿白蛋白肌酐比值（UPCR），阻止腎小球濾過率（eGFR）的下降，兩組具有顯著性統(tǒng)計學意義[7]。
在KDIGO指南、2016中國循證指南中環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤都可作為治療IgA腎病的免疫抑制劑選擇。對于兒童患者，免疫抑制劑的毒副作用及其后遺效應值得重視，只有結合實際的個體化治療方案才能有預期的最大凈效益。
扁桃體切除術可能只考慮用于復發(fā)性扁桃體炎的IgAN患者。2016中國循證指南針對IgAN出現的特殊病理改變的治療以及扁桃體摘除、免疫球蛋白、血漿置換等的報道，因已有的試驗證據有限或水平較低，結論上不確定，未予推薦[5]。
最近，來自瑞典烏普薩拉大學一項專門針對成人IgAN的靶向性治療的研究[8]引起關注。該試驗橫跨了歐洲10個國家，共計62個腎臟病醫(yī)院。最終納入150例腎穿刺活檢確診為IgA腎病的患者，年紀均大于18歲，男性和女性患者都有。9個月的靶向釋放藥-布地奈德（TRF-布地奈德）治療組，能夠使得有進展風險的IgA腎病患者降低尿蛋白、穩(wěn)定腎小球濾過率。TRP-布地奈德有望成為首個靶向作用于腸黏膜免疫系統(tǒng)治療IgAN的特異性藥物，是精準醫(yī)學治療的一個大膽嘗試。但是，能否應用于兒童患者，值得期待，尚需進一步醫(yī)學研究證實。
三、展望
一直以來，藥物治療延緩IgAN的進展，保護靶器官是臨床治療的根本思路。隨著發(fā)病機制的深入，循證醫(yī)學證據的支持和精準醫(yī)學的確立，IgAN有可能從緩解進展轉變?yōu)樽柚惯M展，直至治愈，達到臨床治療的最高境界，為患者帶來福音。
參考文獻
[1]張小攀，盧國元.IgA腎病發(fā)病機制的研究新進展.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2016，36（1）：157-162
[2]周佩鋒.IgA腎病的發(fā)病機制及治療進展.養(yǎng)生保健指南，2016（31）：9，72
[3]朱嬌麗.IgA腎病的發(fā)病機制及治療進展.臨床醫(yī)藥文獻雜志，2017，4（94）：18430-18430
[4]楊雪鈞，李秋.兒童IgA腎病診治進展.中華實用兒科臨床雜志，2013，28(17)：1355-1356
[5]中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組.原發(fā)性IgA腎病診治循證指南（2016）.中華兒科雜志，55（9）：643-646
[6]蔡廣研.IgA腎病臨床診治的一些新認識.中華腎病研究電子雜志，2016，5（5）：193-194
[7]王偉銘.激素在IgA腎病治療中的探索與思考.武漢.中華醫(yī)學會腎臟病學分會2017年學術年會：2017-09-14
[8]MedSci.LANCET：靶向性釋放布地奈德治療免疫球蛋白腎炎.MedSci原創(chuàng)：2017-5-26原始出處：BengtCFellstr？m，JonathanBarratt，et.al.Targeted-releasebudesonideversusplaceboinpatientswithIgAnephropathy(NEFIGAN)：adouble-blind，randomised，placebo-controlledphase2btrial
IgAN是1968年由Berger首先描述的，以系膜增生及系膜區(qū)顯著彌漫的IgA沉積為特征的一組腎小球疾病。因發(fā)病機制非常復雜，迄今為止并未完全明晰。研究認為，IgAN發(fā)病是免疫、遺傳、環(huán)境因素多環(huán)節(jié)共同作用的結果[1]。其中，免疫介導的炎癥反應在發(fā)病過程中起到了至關重要的作用。目前認為，IgA1分子的糖基化異?？赡苁荌gAN發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。IgA1是循環(huán)免疫復合物中唯一由O-糖基化和N-糖基化位點的免疫球蛋白。IgAN發(fā)病機制的始動因素是異常糖基化的IgA1分子生成過多，異常糖基化的IgA1與腎小球系膜細胞上的受體結合，引起腎小球局部炎癥因子以及細胞因子的活化，激活系膜細胞和補體系統(tǒng)，通過系膜細胞、足細胞和小管間質的相互作用，引起足細胞和腎小管損傷以及腎小球硬化，最終使腎功能受損發(fā)展成終末期腎病[1]。所以，IgAN不是良性疾病[2]，具有較高的疾病進展風險[3]。臨床研究發(fā)現多達50％的患者經過25～30年最終可能發(fā)展到終末期腎病。人們對于IgAN的認識基于臨床研究和對發(fā)病機制的深入研究，有一個由淺入深的過程；對于IgAN治療策略主要是基于發(fā)病機制的研究，有一個去粗取精的轉變——精準化治療決策。
二、治療探索與精準化治療趨向
IgAN的臨床認識經由當初良性疾病到現在不良疾病的轉變。臨床治療探索之路也不平坦，充滿了曲折，歷經坎坷，注重循證醫(yī)學證據，向著精準化治療決策發(fā)展。盡管如此，關于IgAN的治療目前仍無統(tǒng)一的方案。
導致IgAN進展為腎衰竭的主要原因是：持續(xù)的蛋白尿、高血壓和腎小球濾過率減低。目前總的治療策略是根據臨床表現結合病理類型進行綜合治療，根據不同個體選擇合適的治療方案，延緩腎臟損害[4]。根據循證醫(yī)學證據優(yōu)化治療方案[5]，根據發(fā)病機制研究治療方法，針對IgAN的發(fā)病機制從不同途徑上干預而達到精準化治療越來越受到重視。
IgAN中是否應該使用糖皮質激素、免疫抑制治療和扁桃體切除等，臨床上還缺少支持臨床決策的高質量證據，關于這個問題的國際共識也是缺乏的[6]。
IgAN激素的應用爭議很大。國外研究發(fā)現，激素治療可以降低68%腎功能衰竭事件，但同時會增加63%不良反應發(fā)生風險，激素療效獲益與風險并存[7]。TESTING研究顯示改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南推薦的激素治療方案可顯著減少蛋白尿，減少63%腎衰事件，但嚴重不良事件增加4.63倍，提示目前國際腎小球腎炎臨床指南仍需要更新[7]。另一項STOP-IgAN研究發(fā)現，在高危IgA腎病患者中加強免疫抑制治療并不能顯著改善預后。NEFIGAN研究是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的2b期的臨床試驗結果顯示，相較于安慰劑，Nefecon？在9月時顯著減少尿白蛋白肌酐比值（UPCR），阻止腎小球濾過率（eGFR）的下降，兩組具有顯著性統(tǒng)計學意義[7]。
在KDIGO指南、2016中國循證指南中環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤都可作為治療IgA腎病的免疫抑制劑選擇。對于兒童患者，免疫抑制劑的毒副作用及其后遺效應值得重視，只有結合實際的個體化治療方案才能有預期的最大凈效益。
扁桃體切除術可能只考慮用于復發(fā)性扁桃體炎的IgAN患者。2016中國循證指南針對IgAN出現的特殊病理改變的治療以及扁桃體摘除、免疫球蛋白、血漿置換等的報道，因已有的試驗證據有限或水平較低，結論上不確定，未予推薦[5]。
最近，來自瑞典烏普薩拉大學一項專門針對成人IgAN的靶向性治療的研究[8]引起關注。該試驗橫跨了歐洲10個國家，共計62個腎臟病醫(yī)院。最終納入150例腎穿刺活檢確診為IgA腎病的患者，年紀均大于18歲，男性和女性患者都有。9個月的靶向釋放藥-布地奈德（TRF-布地奈德）治療組，能夠使得有進展風險的IgA腎病患者降低尿蛋白、穩(wěn)定腎小球濾過率。TRP-布地奈德有望成為首個靶向作用于腸黏膜免疫系統(tǒng)治療IgAN的特異性藥物，是精準醫(yī)學治療的一個大膽嘗試。但是，能否應用于兒童患者，值得期待，尚需進一步醫(yī)學研究證實。
三、展望
一直以來，藥物治療延緩IgAN的進展，保護靶器官是臨床治療的根本思路。隨著發(fā)病機制的深入，循證醫(yī)學證據的支持和精準醫(yī)學的確立，IgAN有可能從緩解進展轉變?yōu)樽柚惯M展，直至治愈，達到臨床治療的最高境界，為患者帶來福音。
參考文獻
[1]張小攀，盧國元.IgA腎病發(fā)病機制的研究新進展.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2016，36（1）：157-162
[2]周佩鋒.IgA腎病的發(fā)病機制及治療進展.養(yǎng)生保健指南，2016（31）：9，72
[3]朱嬌麗.IgA腎病的發(fā)病機制及治療進展.臨床醫(yī)藥文獻雜志，2017，4（94）：18430-18430
[4]楊雪鈞，李秋.兒童IgA腎病診治進展.中華實用兒科臨床雜志，2013，28(17)：1355-1356
[5]中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組.原發(fā)性IgA腎病診治循證指南（2016）.中華兒科雜志，55（9）：643-646
[6]蔡廣研.IgA腎病臨床診治的一些新認識.中華腎病研究電子雜志，2016，5（5）：193-194
[7]王偉銘.激素在IgA腎病治療中的探索與思考.武漢.中華醫(yī)學會腎臟病學分會2017年學術年會：2017-09-14
[8]MedSci.LANCET：靶向性釋放布地奈德治療免疫球蛋白腎炎.MedSci原創(chuàng)：2017-5-26原始出處：BengtCFellstr？m，JonathanBarratt，et.al.Targeted-releasebudesonideversusplaceboinpatientswithIgAnephropathy(NEFIGAN)：adouble-blind，randomised，placebo-controlledphase2btrial
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