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    日前，清華大學(xué)生命學(xué)院教授施一公帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在老年癡呆癥致病機(jī)理研究上取得巨大突破，其首次在世界上公布的老年癡呆癥致病蛋白酶三維結(jié)構(gòu)分辨率高達(dá)3.4埃，較去年6月該團(tuán)隊(duì)公布的三維結(jié)構(gòu)分辨率有顯著提高，為開發(fā)治療這一病癥的高效藥物奠定基礎(chǔ)。該研究成果已于8月18日在線發(fā)表于《自然》雜志。

    老年癡呆癥是神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為腦組織切片中出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經(jīng)元逐漸死亡，認(rèn)知和記憶能力受損，病人逐漸喪失***生活能力，最后腦功能嚴(yán)重受損直至死亡。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，我國目前患該病的人數(shù)高達(dá)500萬，約占世界患者總數(shù)的四分之一。由于預(yù)防止療手段不足，缺乏特效藥物，該疾病逐漸有發(fā)病年齡提前、發(fā)病人數(shù)增加的趨勢。

    目前研究證明，老年癡呆癥的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關(guān)。淀粉樣斑塊的形成又與導(dǎo)致老年癡呆癥發(fā)病的蛋白γ分泌酶有關(guān)。γ分泌酶由四個(gè)亞基組成，其中之一為早老素。目前已知有200多個(gè)突變導(dǎo)致早老素乃至γ分泌酶功能異常，從而引起老年癡呆癥。

    日前，施一公研究團(tuán)隊(duì)計(jì)算構(gòu)建出了3.4埃原子分辨率的γ分泌酶三維結(jié)構(gòu)。3.4埃的分辨率使得觀察絕大部分氨基酸的側(cè)鏈以及胞外區(qū)部分糖基化修飾和結(jié)合的脂類分子成為可能。

    這一研究進(jìn)展對確定引起老年癡呆癥的基因突變位置具有重要意義。在高分辨結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，施一公研究團(tuán)隊(duì)對早老素的致病性突變體進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這些突變主要集中在兩個(gè)較為集中的區(qū)域內(nèi)，分別為跨膜區(qū)TM2-5以及TM6-9。他們對于其中一些突變體進(jìn)行了生化性質(zhì)研究，發(fā)現(xiàn)這些突變對于γ分泌酶的酶切活性的影響各不相同，因此對于已有的老年癡呆癥的致病機(jī)理提出了新的課題。