JNCI：精密醫(yī)學(xué)時(shí)代的劃時(shí)代試驗(yàn)——NCI-MATCH試驗(yàn)
舉世矚目的NCI-MATCH試驗(yàn)已于7月開始招募患者。這項(xiàng)“史上試驗(yàn)對(duì)象最多、最精密的腫瘤臨床試驗(yàn)”預(yù)計(jì)將會(huì)獲得大量有價(jià)值的數(shù)據(jù)。7月份的JNCI重點(diǎn)介紹了這項(xiàng)試驗(yàn)。醫(yī)脈通對(duì)此進(jìn)行報(bào)道。
今年7月，一個(gè)有20個(gè)（或更多）分組的臨床試驗(yàn)將會(huì)開始登記入組患者，每組患者將測(cè)試不同分子的靶向藥物，每組都包含不同癌種的患者。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與以往的經(jīng)典臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)差異極大。
該試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間將長(zhǎng)達(dá)幾十年，并且美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的NCI-MATCH（Molecular Analysis for Therapy Choice）臨床試驗(yàn)不是關(guān)注單個(gè)的癌種，而是納入了各種實(shí)體瘤或淋巴瘤患者。這些患者均攜帶一個(gè)已知的能誘發(fā)腫瘤的基因異常。無(wú)論患者為何種癌種，患者將根據(jù)他們的基因異常情況接受相應(yīng)的藥物治療。該試驗(yàn)被認(rèn)為是籃子試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注不斷增加的腫瘤學(xué)靶標(biāo)和靶向藥物，以及在臨床試驗(yàn)中找到更有效的藥物療效評(píng)估方法。
NCI-MATCH并不是第一項(xiàng)有別于經(jīng)典設(shè)計(jì)的靶向藥物臨床試驗(yàn)，但是確是規(guī)模最大的臨床試驗(yàn)——“史上試驗(yàn)對(duì)象最多、最精密的腫瘤臨床試驗(yàn)，” 剛剛卸任ASCO主席的Clifford Hudis博士在6月的ASCO年會(huì)上說(shuō)道。 MATCH試驗(yàn)將在全國(guó)范圍內(nèi)納入約1,000例患者，包括至少20種有對(duì)應(yīng)靶向藥物的基因異常情況。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程將按計(jì)劃進(jìn)行，包括組織活檢和基因分析過(guò)程，預(yù)計(jì)將獲得大量有價(jià)值的數(shù)據(jù)，包括晚期腫瘤的基因異常新數(shù)據(jù)。研究者估計(jì)他們將會(huì)檢測(cè)3,000例腫瘤樣本，篩選符合本試驗(yàn)要求的1,000例攜帶基因異常的患者。“但是3,000例只是目前最好的推測(cè)，”該試驗(yàn)的聯(lián)合主席，NCI腫瘤診斷項(xiàng)目的副主任Barbara A. Conley博士說(shuō)，“對(duì)于基因異常在患者中的存在情況，我們還有很多地方需要研究。”
新試驗(yàn)如何實(shí)施？
NCI-MATCH試驗(yàn)最開始分為10個(gè)組，但是在未來(lái)的幾個(gè)月里將會(huì)擴(kuò)展到20個(gè)組，該試驗(yàn)主席Harvard's Keith Flaherty博士在負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)工作的ECOG-ACRIN合作組上說(shuō)道。每個(gè)組的基因異常和用于測(cè)試的藥物將公布在www.cancer.gov/nci-match 。
患者可以在全國(guó)的2,400個(gè)試驗(yàn)地點(diǎn)參與試驗(yàn)，這些試驗(yàn)點(diǎn)均為NCI的國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)或國(guó)家社區(qū)腫瘤研究計(jì)劃成員。所有試驗(yàn)藥物由藥企捐助。另一項(xiàng)以兒童患者為試驗(yàn)對(duì)象的兒童MATCH試驗(yàn)將在2016年啟動(dòng)。
每個(gè)小組的試驗(yàn)藥物可能已被FDA批準(zhǔn)用于其他癌種治療，也可能是處于試驗(yàn)中但已對(duì)某種基因異常的腫瘤顯示出良好的療效。如果患者對(duì)所測(cè)試的藥物無(wú)反應(yīng)或不良反應(yīng)太嚴(yán)重而需停藥，那么研究者會(huì)對(duì)患者再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，找到其他組的測(cè)試靶標(biāo)。NCI-MATCH是一個(gè)“試驗(yàn)總方案”，意思是隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，其他的分子靶標(biāo)和靶向藥物可以加入到試驗(yàn)中并成為新的試驗(yàn)小組，而不用重新設(shè)計(jì)試驗(yàn)。當(dāng)然也有試驗(yàn)小組會(huì)取消。
為了保證所有試驗(yàn)地點(diǎn)的基因組檢測(cè)的一致性，研究者將首先將腫瘤樣本送到德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的實(shí)驗(yàn)室，在確定腫瘤樣本有足量的DNA和RNA后，樣本將送往4個(gè)二代測(cè)序?qū)嶒?yàn)室中的一個(gè)進(jìn)行檢測(cè)。這4個(gè)實(shí)驗(yàn)室所在地分別是：MD安德森癌癥中心、耶魯綜合癌癥中心、麻省綜合醫(yī)院和NCI檢測(cè)部。所有的實(shí)驗(yàn)室將使用相同的檢測(cè)方法，該方法由NCI分子鑒定實(shí)驗(yàn)室開發(fā)，可檢測(cè)200個(gè)基因。
Conley說(shuō)，試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是患者的緩解率。如果某小組的緩解率為5%或更低，那么就被認(rèn)定為治療無(wú)效，如果緩解率為25%，則被認(rèn)為治療有效。次要研究終點(diǎn)為PFS，如果某小組PFS的時(shí)間達(dá)到6個(gè)月的比例為15%或更低，則終止試驗(yàn)；如果該比例達(dá)到了35%，則該小組的測(cè)試藥物繼續(xù)用于接下來(lái)的試驗(yàn)。
籃子試驗(yàn)的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是不需要很多的患者就能顯示藥物的療效。NCI-MATCH試驗(yàn)（本質(zhì)上是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)）在設(shè)計(jì)上不考慮藥物是否獲批。但是假設(shè)測(cè)試藥物顯示出非常明顯的療效，“我們就會(huì)考慮做些什么來(lái)鞏固這種效果”，Conley說(shuō)。“如果試驗(yàn)結(jié)果真的很好，就沒(méi)必要再進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)了。”
目標(biāo)靶點(diǎn)與對(duì)應(yīng)藥物
籃子試驗(yàn)只開展了若干年，并且至少向2個(gè)方向進(jìn)行了發(fā)展。有些籃子試驗(yàn)，就像NCI-MATCH試驗(yàn)，不以癌種分組；只要患者的基因異常一樣，就可分配到一個(gè)小組，因此在一個(gè)小組中可能存在多種癌種患者。
另一些籃子試驗(yàn)，就要求根據(jù)患者的基因異常和組織學(xué)特征分組。比如Lung-MAP（SWOG 1400）臨床試驗(yàn)，研究者就對(duì)晚期肺鱗癌的5個(gè)基因異常進(jìn)行了篩查。再根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將患者分到5個(gè)子研究。在這些子研究中，患者或接受標(biāo)準(zhǔn)治療或接受相應(yīng)基因異常的靶向治療。Lung-MAP和MATCH臨床試驗(yàn)一樣，也是NCI的精密醫(yī)學(xué)項(xiàng)目（Precision Medicine Initiative）的組成部分之一。
這種限制在一種或數(shù)種類型癌種的驅(qū)動(dòng)基因臨床試驗(yàn)的一個(gè)難點(diǎn)是攜帶罕見基因異常的患者的數(shù)量增長(zhǎng)緩慢。有些罕見的基因異?？赡苁欠浅＠硐氲陌袠?biāo)，但是如果這種基因異常只存在于2%的患者中，那么研究者就需要在很多的試驗(yàn)中心進(jìn)行大量的篩查，MD安德森癌癥中心的Funda Meric-Bernstam 博士說(shuō)，“現(xiàn)在已經(jīng)很明確，我們需要像網(wǎng)絡(luò)一樣聯(lián)合協(xié)作。”
M.D. 安德森癌癥中心有一項(xiàng)大型的靶向治療Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，該試驗(yàn)由藥企贊助，研究員發(fā)起。即使如此，研究者也不能為每位攜帶可檢測(cè)基因異常的患者提供一項(xiàng)試驗(yàn)。“當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)基因異常時(shí)，我們就會(huì)感到不安，因?yàn)槲覀儫o(wú)法給所有患者提供臨床試驗(yàn)，” Meric-Bernstam說(shuō)道。Meric-Bernstam是M.D. 安德森癌癥中心癌癥治療方法研究部的主席，也是個(gè)體化癌癥治療Khalifa研究所的主任。
隨著基因組靶標(biāo)的增加和識(shí)別這些靶標(biāo)的二代測(cè)序工具的發(fā)展，尋求這種臨床試驗(yàn)的患者在不斷增加。新診斷的晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者會(huì)定期打電話或發(fā)郵件到M.D. 安德森癌癥中心匯報(bào)試驗(yàn)情況，這些患者已經(jīng)通過(guò)各種渠道獲得他們的基因組情況，并進(jìn)行了分組。
在獲得了更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)和應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)后，研究者將對(duì)這些基于基因異常而設(shè)計(jì)的籃子試驗(yàn)和其他類型臨床試驗(yàn)進(jìn)行改進(jìn)。Meric-Bernstam說(shuō)，或許會(huì)應(yīng)用聯(lián)合治療。就像患者接受傳統(tǒng)藥物治療那樣，患者在接受靶向治療的過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，所以一個(gè)靶向藥物聯(lián)合其他靶向藥物或化療藥物進(jìn)行聯(lián)合治療可能使患者在一線治療過(guò)程中更難產(chǎn)生耐藥性。使用的第二個(gè)藥物也可能是針對(duì)目前已知的耐藥機(jī)制。
籃子試驗(yàn)的另一個(gè)挑戰(zhàn)是越來(lái)越多的證據(jù)顯示他們必須考慮到患者的組織學(xué)情況。腫瘤類型似乎會(huì)影響某些基因組異常對(duì)靶向藥物的反應(yīng)。例如，BRAF抑制劑對(duì)攜帶BRAF V600E基因突變的黑色素瘤和毛細(xì)胞白血病有良好的療效，但是如果單獨(dú)使用BRAF抑制劑對(duì)攜帶該突變的直腸癌進(jìn)行治療，其療效并不明顯。NCI-MATCH臨床試驗(yàn)有多個(gè)試驗(yàn)小組，并且分組會(huì)隨著實(shí)際情況而增加，因此該試驗(yàn)會(huì)為上述問(wèn)題及其他問(wèn)題提供更多的數(shù)據(jù)。“我確實(shí)相信在未來(lái)的5年，我們將會(huì)從中獲得一些重要的信息，”Conley說(shuō)道。
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