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毫無疑問,強迫障礙(OCD) 是致殘性最高的精神疾病之一,可導致顯著的社會職業(yè)損害及生活質量下降。在很多情況下,“常規(guī)”或“一線”治療的療效并不理想;然而,真正意義上的“難治性OCD”可能低于預期。本文簡要介紹了難治性OCD的生物學治療策略,旨在提供臨床指導。
“難治性”的定義
一個基本的問題在于,如何定義“難治性”。治療轉歸通?;谝?布朗強迫量表(Y-BOCS)的減分進行評定,從OCD狀所花費的時間、精神痛苦、控制、對癥狀的抵抗程度及日常干擾方面對強迫觀念和強迫行為進行評定。
然而,何謂應答(response)尚存爭議,通常是一個減分百分比,但即便真的出現(xiàn)了如此比例的減分,一些患者實際上仍存在顯著的癥狀,“應答”名不副實。另一個指標是癥狀緩解(remission),這一指標在OCD的治療中常常難以實現(xiàn)。一般認為,Y-BOCS得分<14是一個合理的緩解臨界值,而Y-BOCS得分<12用作治療研究中“狀態(tài)良好”的指標,另有一些研究提出以10分作為臨界值。
然而,癥狀指標并非一定與殘疾程度相關:針對殘疾的測量指標同樣應被納入OCD治療應答的考量之中。一種通用的殘疾量表,如席漢殘疾量表(SDS)足以用作宏觀把握的工具;但出于全盤治療的目的,人們仍需針對患者的社會心理殘疾程度進行更為微妙的探討。
單藥治療
關于OCD的一線生物學治療選擇,目前幾無爭議:SSRIs類藥物在療效和耐受性方面均有良好的記錄,包括氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭及艾司西酞普蘭。例如,與安慰劑相比,艾司西酞普蘭20mg組起效更快,其療效也優(yōu)于10mg組。
針對OCD癥狀,SSRIs呈現(xiàn)緩慢、累積的起效模式,相比于安慰劑的癥狀改善可從啟動治療后1-2周開始呈現(xiàn),并在至少24周的時間內持續(xù)增加,治療早期焦慮的一過性加重在SRIs治療OCD的急性期研究中很少出現(xiàn)。由于臨床受益可能需要一些時間進行累積,因而一項“合理”的OCD臨床研究應持續(xù)12周。尚無充分證據(jù)提示,哪種SSRIs治療OCD療效及耐受性最好。
總體而言,治療強迫時所需要的SSRIs劑量應高于治療抑郁時。目前的爭論在于,文獻中關于所需抗抑郁藥絕對劑量的說法并不一致;并且在某些情況下,維持常規(guī)劑量的抗抑郁藥治療最終也可以奏效,而醫(yī)生可能過早采取激進的加量方案。但可以肯定的是,如果低劑量的SSRIs效果欠佳,加量并監(jiān)測療效和耐受性是明智的選擇。
基于臨床試驗證據(jù),SSRIs治療OCD時可以加到以下劑量:艾司西酞普蘭:60mg;氟西汀:120mg;帕羅西?。?00mg;舍曲林:400mg。近期的一項薈萃分析顯示,高劑量的SSRIs治療OCD療效確實更好,但也在一定程度上犧牲了耐受性。雖然更高劑量可能會為一些人帶來額外的受益,但在超量應用的背景下,醫(yī)生務必謹慎行事,以盡可能避免出現(xiàn)危險副作用;鑒于近年來人們對于高劑量西酞普蘭潛在心臟風險的關注,使用高劑量的上述任何藥物時,檢查心電圖 (ECG)都是權宜之計。
若高劑量SSRIs治療失敗,臨床醫(yī)生將面臨如下困境:換用另一種藥物,還是繼續(xù)增加劑量?任何一種選擇都兼具利弊,但一般的原則是:
★ 若患者的確從初始藥物治療中獲得了一些看得到摸得著的受益,應傾向于選擇增加劑量;
★ 若初始藥物治療無獲益或獲益微乎其微,此時換藥是明智之舉。然而,也有一些患者在數(shù)月后方可出現(xiàn)治療應答。
臨床工作中,醫(yī)生常選擇換用另外一種SSRI藥物,此舉在一部分患者中效果良好;然而,哪些患者傾向于對哪種藥物應答,相關研究證據(jù)仍很少。
抑郁癥治療過程中的一種常見情況是,一些嚴重抑郁或對SSRIs無顯著應答的患者換用了SNRIs。但在OCD治療領域,該手段的支持證據(jù)很少。例如有研究顯示,帕羅西汀60mg治療后效果欠佳,換用文拉法辛300mg也無顯著獲益。雖然如此,但如果抑郁是OCD突出的共病特征,那么SNRIs也不失為一種合理的選擇。然而需要注意的是,高劑量SNRIs可能造成腎上腺素能副作用,停用也可能引發(fā)一些問題,尤其是文拉法辛。
證據(jù)一致顯示,氯丙咪嗪可有效治療OCD。氯米帕明與其他三環(huán)類藥物的區(qū)別在于,盡管同時具有NE能作用,但該藥對5-HT再攝取的抑制作用更強。隨機對照研究已證實這種三環(huán)類抗抑郁藥在OCD治療的作用,但治療所需劑量(達300毫克)可造成令患者難以耐受的副作用,如抗膽堿能及鎮(zhèn)靜效應,所以需要監(jiān)測血藥水平及心電圖。
一些證據(jù)表明,氯米帕明治療OCD的療效優(yōu)于SSRIs,但頭對頭研究較少。需要指出的是,氯丙咪嗪相關的副作用是如此地顯著,以至于很難實現(xiàn)真正意義上的盲法設計。大多數(shù)指南建議:在嘗試兩種SSRIs高劑量治療無效后,再試用氯米帕明治療,原因很大程度上在于其耐受性不佳的事實。靜脈注射氯丙咪嗪的治療方式曾風靡某些治療中心:此舉避免了首過代謝,顯然可能為一部分患者帶來特別的受益;然而,成本妨礙了其在常規(guī)臨床實踐中的使用。
盡管有一些醫(yī)生宣稱,他們會將傳統(tǒng)單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)作為OCD的治療選擇,并報告了某些患者使用此類藥物后的巨大治療受益;然而,MAOIs治療OCD的地位并未被確立。機制新穎的抗抑郁藥在OCD治療中是否占有一席之地,目前同樣不明了。個案報告及病例組報告稱,褪黑素M1/M2受體激動劑及5HT2受體拮抗劑阿戈美拉汀可有效治療OCD;該藥總體耐受性良好,對不能耐受SSRIs的患者而言可能是一種新的選擇。然而迄今為止,該藥治療OCD的最佳劑量尚未確定,也未獲得治療OCD的適應征。據(jù)我們所知,多受體抗抑郁藥沃替西汀尚未被用于OCD治療,但該藥針對5-HT轉運體的效應表明該藥可能具有治療潛力;與阿戈美拉汀一樣,沃替西汀并無OCD的適應征,且該藥治療OCD的劑量尚未確定。
聯(lián)合用藥
許多OCD患者對一線,二線或三線單藥治療應答不充分,使得臨床醫(yī)生需要聯(lián)合其他藥物治療。聯(lián)合藥物治療時有一些總體注意事項,包括藥物相互作用,以及較單藥治療更為嚴重的副作用。然而,一些聯(lián)用策略具有合理的循證學基礎,且大部分是安全的。比較謹慎的做法是:一次聯(lián)用一種藥物,仔細監(jiān)測療效及副作用,并在聯(lián)用另一種藥物之前停用任何無效的藥物。
就抗抑郁藥而言,地位最為鞏固的聯(lián)用策略為一種SSRIs+氯丙咪嗪,盡管研究數(shù)據(jù)局限于一些小型病例組或開放性研究,而來自隨機對照試驗的證據(jù)并不一致。作為這一組合中的SSRIs,氟西汀和西酞普蘭已在研究中得到驗證。使用這一聯(lián)合方案時,同樣建議監(jiān)測氯米帕明的血藥濃度及進行常規(guī)的心電圖檢查;此外,這種組合也有引發(fā)5-HT綜合征的風險。一種SSRI+另一種SSRI的組合也已被用于臨床實踐,但尚無有力的臨床試驗數(shù)據(jù)支持這種用法。
治療難治性OCD時,越來越常見的組合策略是一種SSRIs+一種非典型抗精神病藥。早期研究表明,匹莫齊特和氟**醇聯(lián)用氟伏沙明對伴發(fā)抽動的OCD患者療效較好。近期一項針對隨機對照研究的薈萃分析表明,足夠研究支持SSRI聯(lián)用利培酮治療OCD,后者的劑量范圍為0.5-3.0 mg;至少在短期內,聯(lián)用阿立哌唑6-30mg同樣奏效,而聯(lián)用奧氮平(2.5-20 mg)及喹硫平(50-600mg)則無此效應。事實上,喹硫平的臨床應用相當廣泛,劑量范圍也較寬,具有抗焦慮、抗抑郁及助眠作用。
當然,具體藥物的選擇應因人而異。例如,喹硫平對于失眠和廣泛性焦慮癥狀固然有用,但對于嗜睡和體重增加的患者而言,阿立哌唑則是明智的選擇。由于藥物的確切劑量及療程尚未充分確立,故因人而異是必需的。
Fineberg等就難治性OCD的藥物治療進行了有益的回顧。他們的結論是:一些先前被認為可有效治療OCD的藥物,經(jīng)過研究驗證均是無效的,包括聯(lián)用碳酸鋰、丁螺環(huán)酮、吲哚洛爾、地昔帕明、肌醇、舒馬曲坦及納曲酮。苯二氮?類藥物中,聯(lián)用**獲得了一些證據(jù)支持,機制可能是該藥的5-HT能效應。一項為期12周的安慰劑對照研究中,抗驚厥藥托吡酯對強迫行為具有一定療效,但對強迫觀念無顯著療效。在西酞普蘭40-80mg基礎上聯(lián)用米氮平僅在短期內顯示出獲益,機制可能是米氮平的鎮(zhèn)靜作用。兩項近期研究提示,5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊(1-4mg/d)具有較好的療效及耐受性,相關藥物格拉司瓊(2mg/d)同樣具有潛力。
谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)也逐漸成為OCD治療的研究熱點。其中研究最多的是美金剛:在一項為期12周的試驗中,對SRI無應答的患者聯(lián)用美金剛5–20mg顯示出一定療效。該藥耐受性良好,無明顯不良反應。小型試驗中,利魯唑同樣顯示出潛力,但該藥導致胰腺炎的不良反應限制了該藥的應用。在暴露治療中,聯(lián)用D-環(huán)絲氨酸的臨床轉歸并不一致,甘氨酸在小型病例組研究中也帶來了受益,但該藥所引發(fā)的惡心及不愉快的味覺導致大量受試者從研究中脫落。
經(jīng)顱磁**、精神外科手術和深部腦**
經(jīng)顱磁**(TMS)常用于治療抑郁癥,但在OCD治療中的應用較為有限。最近的一項文獻回顧顯示,作用于前輔助運動區(qū)的頻率為1Hz的TMS,以及頻率為20Hz的深部TMS針對OCD的療效均令人振奮。顯然,人們仍需開展進一步的研究。
精神外科手術治療難治性OCD歷史悠久,但很難使用隨機對照試驗的方法進行評估。目前,伽瑪?shù)兑言诤艽蟪潭壬先〈藗鹘y(tǒng)的外科技術。近期一項隨機對照試驗中,研究者對8例嚴重OCD患者進行了伽馬刀內囊切開術。結果顯示,第12個月時,3名受試者產生了治療應答,定義為Y-BOCS分數(shù)減少35%,臨床總體印象-癥狀改善(CGI-I)量表改善或顯著改善,還有兩人在隨訪54個月時進一步定義為應答者。另外,在4名起初接受偽治療,而后接受開放標簽精神外科手術治療的受試者中,有2人產生了應答。
作為一種針對許多疾病的新興干預措施,深部腦**(DBS)已成為外科手術“可逆性”的替代治療選擇。對于嚴重的難治性OCD患者而言,DBS在過去的15年已接受了多項研究的測試,包括至少8項開放標簽研究及6項RCTs,其中使用了包括內囊前肢、腹側內囊/腹側紋狀體等在內的多個解剖學靶點。盡管該治療方法可使50-60%的患者出現(xiàn)30-40%的改善,但對于個體患者而言,最佳化的靶點仍未被確立。鑒于目前證據(jù)越來越多但仍相對有限的事實,DBS被視為OCD的一種試驗性療法。除治療本身之外,治療效應的出現(xiàn)還有賴于耐心及**參數(shù)的優(yōu)化,包括電壓、**頻率等,以及與包括認知行為治療(CBT)在內的心理治療的聯(lián)用。
結論
關于如何治療對一線治療無應答的OCD患者的研究證據(jù)較為缺乏。毋庸置疑的是,高劑量的SSRIs和氯丙咪嗪擁有良好的循證數(shù)據(jù)。聯(lián)用SSRIs證據(jù)有限,但有證據(jù)支持SSRI與氯米帕明聯(lián)用,此時需要監(jiān)測氯米帕明血藥濃度及心電圖。雖然聯(lián)用某些特定非典型抗精神病藥具有循證學證據(jù),并已經(jīng)應用于臨床,但也并非對所有患者均有效,所以殘留癥狀仍很常見;聯(lián)用此類藥物須權衡利弊。對于伴有大量廣泛性焦慮癥狀的患者,**值得考慮。
其他增效策略方面,美金剛和昂丹司瓊似乎在某些情況下有效,且耐受性良好。TMS可能在OCD的治療中擁有一席之地,但關于哪些患者可能受益,以及以哪個位點作為治療靶點較為適宜,相關指導仍很少。如果上述所有治療方法加上專業(yè)的心理治療全部以失敗告終,可以在審慎的考慮后給予DBS,該療法可能為某些患者帶來顯著療效。伽馬刀精神外科手術治療也可能有益,但很多治療中心并不具備這一實力。
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