Hippo信號(hào)或與癌癥有關(guān)對(duì)疾病治療有指導(dǎo)意義
2013-10-20 21:34
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來源：生物通
作者：吳*杰
責(zé)任編輯：吳俊杰
[導(dǎo)讀] Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路.研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路是參與調(diào)控器官大小發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)通路,這一觀點(diǎn)首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn),后來的研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過程中Hippo有相同的功能.近年來越來越多的證據(jù)表明,這條信號(hào)通路還調(diào)控干細(xì)
Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路.研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路是參與調(diào)控器官大小發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)通路,這一觀點(diǎn)首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn),后來的研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過程中Hippo有相同的功能.近年來越來越多的證據(jù)表明,這條信號(hào)通路還調(diào)控干細(xì)胞自我更新及組織再生,特別是與癌癥的發(fā)生密切相關(guān).因而這一通路的研究不但是發(fā)育生物學(xué)的重要課題,而且對(duì)人類疾病的治療具有指導(dǎo)意義.
近期兩項(xiàng)研究分別在干細(xì)胞調(diào)控,以及對(duì)癌癥的抑制作用方面取得了新成果,這些研究成果將進(jìn)一步拓寬Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能作用,也將促進(jìn)多通路研究的延伸.
在第一篇文章中,研究人員揭示了染色質(zhì)重塑復(fù)合物--Brahma復(fù)合物在果蠅腸干細(xì)胞的增殖及分化中發(fā)揮不可或缺的作用,并且發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)Brahma蛋白切割從而調(diào)控Brahma復(fù)合物在腸干細(xì)胞中的作用.
Brahma是染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF(switch/sucrose non-fermentable)的催化亞單位,具有DNA依賴的ATP酶活性,并能夠通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)來影響基因的表達(dá).
研究人員通過一系列遺傳、分子和細(xì)胞生物學(xué)手段發(fā)現(xiàn),Brahma在果蠅腸干細(xì)胞的增殖以及腸上皮細(xì)胞的分化過程中起重要作用,并且參與調(diào)節(jié)腸的修復(fù)再生.在進(jìn)一步的研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),Brahma復(fù)合物與Hippo信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄復(fù)合物Yorkie-Scalloped相互作用,介導(dǎo)了Yorkie-Scalloped復(fù)合物的活性,在腸干細(xì)胞以及前體細(xì)胞中維持腸干細(xì)胞增殖能力.
另一方面,研究人員們還發(fā)現(xiàn),Hippo信號(hào)通路可以通過激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase3)切割Brahma蛋白,從而調(diào)節(jié)Brahma蛋白水平.
此外另一研究組還第一次報(bào)道了Hippo通路通過磷酸化AMOT調(diào)節(jié)血管的生成,擴(kuò)展了對(duì)Hippo抑癌通路生理功能的認(rèn)識(shí).
Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在器官大小調(diào)控、癌癥發(fā)生、組織再生、以及干細(xì)胞的功能上發(fā)揮重要作用.該通路的核心部分是一個(gè)由Mst1/2和Lats1/2蛋白激酶組成的激酶鏈組成.激酶的生物學(xué)功能主要由底物決定,然而,除經(jīng)典的YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄輔激活因子以外,目前對(duì)Lats1/2下游底物的了解還非常少.
研究人員發(fā)現(xiàn)Lats1/2激酶能夠磷酸化angiomotin(AMOT)的HXRXXS保守基序.磷酸化后能夠抑制AMOT與F-actin的直接結(jié)合,進(jìn)而影響F-actin應(yīng)力纖維與粘著斑的形成.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AMOT磷酸化以后,能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,這與細(xì)胞骨架及細(xì)胞粘著在細(xì)胞遷移中的重要作用相吻合.發(fā)育過程中的血管生成依賴于細(xì)胞的遷移.體內(nèi)研究表明AMOT磷酸化抑制斑馬魚的發(fā)育過程中的血管生成.
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