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    生物制劑的誕生給類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的治療效果和預(yù)后帶來了戲劇性的變化，一些新的標(biāo)志物和影像學(xué)檢查手段為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）早期診斷提供了幫助。因此，早期診斷、早期治療、達(dá)標(biāo)控制、個(gè)體化治療已成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療新策略。

    一、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）早期診斷和分期

    近年來對(duì)早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的診斷時(shí)間極大地提前，以往類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的早期診斷時(shí)間定義為1～2年，部分進(jìn)展快、病情重的患者在2年內(nèi)就已出現(xiàn)了骨的破壞和關(guān)節(jié)間隙的狹窄。2008年美國風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）提出了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的建議，重新界定了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的分期：非生物緩解病情抗風(fēng)濕藥（DM**s）臨床試驗(yàn)中，早期＜6個(gè)月，中期6～24個(gè)月，晚期＞24個(gè)月；生物DM**s臨床試驗(yàn)中，當(dāng)疾病高度活動(dòng)時(shí)，早期中又分為≤3個(gè)月和3～6個(gè)月，中期和晚期不變。新的分期為早期治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和控制病情進(jìn)展贏得了時(shí)間。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（A類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA））類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）分類標(biāo)準(zhǔn)不適合于早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的診斷，特別是X線片出現(xiàn)骨的破壞和關(guān)節(jié)間隙狹窄往往不是疾病的早期，即使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）Ⅰ期的骨質(zhì)疏松改變也是在骨量的丟失＞35%以上才表現(xiàn)出來。在X線改變以前MRI能較早發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的骨髓水腫和破壞，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的早期診斷幫助較大，應(yīng)成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）分類標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一。對(duì)一些未分化關(guān)節(jié)炎（UA），抗體的聯(lián)合檢測(cè)如抗環(huán)瓜氨酸抗體、抗角蛋白抗體（AKA）、抗核周因子抗體陽性對(duì)UA發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的預(yù)測(cè)也有一定的幫助。

    二、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的演變

    傳統(tǒng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的模式有金字塔、倒金字塔、上臺(tái)階、下臺(tái)階等，這些模式在非生物DM**s治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中起了一定的作用，但存在弊端。隨著生物DM**s的使用及疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)體系的改進(jìn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的模式在不同的患者中也不同。應(yīng)根據(jù)疾病的發(fā)病時(shí)間、疾病活動(dòng)性評(píng)分選擇方案。28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）近年來被廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）病情活動(dòng)度的評(píng)估，分低（評(píng)分≤3.2）、中（3.2＜評(píng)分≤5.1）、高（評(píng)分＞5.1），DAS28＜2.4認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）緩解，但緩解并不意味著類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）沒有疾病活動(dòng)和緩慢進(jìn)展。1996至2008年ACR三次提出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）藥物治療的建議，非生物DM**s的選擇只剩下羥氯喹、來氟米特、甲氨蝶呤（MTX）、米諾環(huán)素、柳氮磺胺吡啶（SASP），而傳統(tǒng)的金制劑、青霉胺、硫唑嘌呤已不再被提及；生物DM**s為依那西普（益賽普）、英夫利昔單抗（類克）、阿貝西普、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗。

    三、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療目標(biāo)的改變

    1981年ACR就提出了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的最終目標(biāo)是誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）完全緩解，并制定了臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)；2002年進(jìn)行了修訂，除了滿足臨床無癥狀外，還加上了放射學(xué)無進(jìn)展，美國食品及藥物管理局（FDA）對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）緩解的標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，在不用藥情況下臨床無癥狀加放射學(xué)無進(jìn)展＞6個(gè)月以上，這部分緩解的患者也許為真正意義上的治愈。BeST（Dutch acronym for Behandel-St類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）tegieen treatment st類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）tegies）試驗(yàn)告訴我們初始英夫利昔聯(lián)合MTX治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者第4年有18%無需任何抗風(fēng)濕藥病情緩解。因此，治療的進(jìn)展和預(yù)后的良好轉(zhuǎn)歸改變了以往認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是不能治愈需長期用藥的禁錮，關(guān)鍵是要早期達(dá)標(biāo)控制才能阻止病情進(jìn)展。當(dāng)今治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的理想目標(biāo)是要達(dá)到臨床緩解和骨關(guān)節(jié)的無破壞，至少要達(dá)到臨床緩解和骨破壞的無進(jìn)展，保持關(guān)節(jié)的正常生理功能。但對(duì)部分病情進(jìn)展快、病情重、治療反應(yīng)差的患者仍難以達(dá)到理想的目標(biāo)。

    四、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）達(dá)標(biāo)治療的措施

    首先要確定類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）病情活動(dòng)的輕重和進(jìn)展程度及病程長短，對(duì)于有不良預(yù)后因素存在的患者：
    （1）發(fā)病年齡輕；
    （2）6個(gè)月內(nèi)兩種DM**s治療無效；
    （3）DAS28≥4.02；
    （4）關(guān)節(jié)腫脹＞3個(gè)，健康評(píng)分（HAQ）＞4；
    （5）血沉和（或）CRP升高；
    （6）X線或MRI侵蝕表現(xiàn)，應(yīng)早期聯(lián)合DM**s治療，每2～3個(gè)月評(píng)價(jià)一次，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）病情改善不足20%應(yīng)調(diào)整方案。
    迄今為止，MTX仍然是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）最有效的首選非生物DM**s藥物之一，早期病情輕的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）可單獨(dú)用藥，它可聯(lián)合其他DM**s藥物，如來氟米特、羥氯喹、SASP、米諾環(huán)素。對(duì)于我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者，其他非生物DM**s如青霉胺、雷公藤也可聯(lián)合MTX使用，對(duì)部分患者也有一定的療效。方案調(diào)整有：
    （1）MTX加量（15～20 mg/周）；
    （2）MTX聯(lián)合的藥物種類增加；
    （3）MTX加生物制劑治療，生物制劑首選的是腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑（Enbrel，益賽普 25 mg 每周2次皮下注射）或英夫利昔單抗（3 mg/kg，0、2、4、8…周靜滴），每次隨訪控制未改善≥20%時(shí)，應(yīng)調(diào)整原方案。一般MTX聯(lián)合治療6個(gè)月如病情仍未改善，應(yīng)采用MTX+抗TNF-α生物制劑治療，治療3～6個(gè)月仍無效，需更換另一種抗TNF-α生物制劑或非TNF-α生物制劑，如阿貝西普、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗。

    以往認(rèn)為小劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療有益，但目前認(rèn)為小劑量糖皮質(zhì)激素不宜長期使用，即使5 mg/d的糖皮質(zhì)激素長期使用也會(huì)加快骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展，應(yīng)盡早停止使用。

    五、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療存在的問題

    長期以來類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療存在許多誤區(qū)，主要原因是對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的早期診斷和治療達(dá)標(biāo)的認(rèn)識(shí)不夠，導(dǎo)致了許多進(jìn)展快、病情重的患者失去了早期治療的機(jī)會(huì)，最終引起骨關(guān)節(jié)的破壞和功能障礙。問題包括：
    （1）長期使用糖皮質(zhì)激素和非甾類抗炎藥（NSAIDs）為主；
    （2）長期使用單一的DM**s藥物無效，也沒有按達(dá)標(biāo)控制來調(diào)整治療方案；
    （3）長期中藥治療為主，甚至用所謂的“偏方”治療，現(xiàn)在許多的祖?zhèn)髅胤侥z囊丸內(nèi)其實(shí)主要成分就是糖皮質(zhì)激素加NSAIDs，對(duì)患者雖有止痛消腫作用，但長期使用不能控制病情，最終導(dǎo)致骨破壞、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、功能障礙；
    （4）病情進(jìn)展快、病情重有不良預(yù)后因素的患者沒有及時(shí)選用MTX加生物制劑治療；
    （5）沒有定期監(jiān)測(cè)肝腎功能和血尿常規(guī)等，造成患者的嚴(yán)重不良副反應(yīng)；
    （6）病情控制后也不調(diào)整方案、減少藥物的劑量、種類等。

    六、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）展望

    對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）病情發(fā)展規(guī)律的深入認(rèn)識(shí)以及新的藥物和治療方法的出現(xiàn)，控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）在萌芽狀態(tài)，達(dá)到根治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的目的將成為可能。新的生物標(biāo)記物和影像學(xué)檢測(cè)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的早期診斷和預(yù)后的判斷有重要的參考價(jià)值。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）疾病活動(dòng)的評(píng)估體系如ACR20、ACR50、ACR70及DAS28、DAS44還有待進(jìn)一步完善，緩解臨床癥狀和阻止骨破壞的進(jìn)展是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療追求的根本。（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療新策略 孫凌云）