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    肝細胞癌（簡稱肝癌）已成為中國第二位的癌癥死因，肝癌基礎(chǔ)與臨床研究的進步是提高患者生存率的關(guān)鍵，本文將簡要綜述2011年肝癌研究的一些重要進展。

    一、肝癌篩查及早期診斷

    肝癌的篩查需面對數(shù)量龐大的人群，應(yīng)考慮檢查指標的敏感度、特異性及經(jīng)濟-效益比。美國肝臟病研究學會（AASLD）2011 版指南更新中認為，甲胎蛋白（AFP）敏感度及特異性并不高，不推薦用于肝癌的篩查，但針對美國1480例丙肝患者的研究發(fā)現(xiàn)，利用AFP結(jié)合超聲的篩查可及時發(fā)現(xiàn)肝癌并降低患者死亡率，關(guān)鍵在于篩查時間的間隔。結(jié)合既往我國的研究結(jié)果，在沒有出現(xiàn)更好的肝癌血液篩查指標之前，AFP 結(jié)合超聲檢查是較好的肝癌篩查手段，并能降低肝癌死亡率。

    同樣，肝癌的早期診斷和鑒別診斷也一直缺乏有效的血清標志物，AFP 對早期肝癌的診斷價值一般，其他血清標志物雖多但并不讓人滿意。筆者最近發(fā)現(xiàn)血漿microRNA可以早期診斷乙肝相關(guān)的肝癌，該研究共納入934名患者 （包括慢性乙肝、肝硬化和乙肝相關(guān)肝癌）或健康對照的血漿樣本，經(jīng)過發(fā)現(xiàn)（Discovery）、檢測（Training）和驗證 （Validation）3個階段的數(shù)據(jù)挖掘，從723 個microRNA 中篩選出7 個構(gòu)建數(shù)學模型。基于該模型，在對肝癌與健康對照、慢性乙肝或肝硬化患者進行鑒別診斷時，受試者工作特征曲線（ROC）的曲線下面積分別為0.941、 0.842 或0.884。將巴塞羅那分期（BCLC）不同的肝癌與非肝癌患者作鑒別診斷時，0期、A期、B期和C 期的ROC 曲線下面積分別為0.888、0.888、0.901 和0.881。對于AFP 陰性的人群，該microRNA模型也可以很好地區(qū)分肝癌和非肝癌，ROC 曲線下面積達到0.879。該發(fā)現(xiàn)有望經(jīng)臨床大樣本驗證及推廣。

    二、肝癌危險因素及乙肝患者肝癌風險評估

    目前已知性別、年齡、肝癌家族史、飲酒習慣、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），乙型肝炎病毒（HBV）感染狀態(tài)[乙型肝炎e 抗原（HBeAg）、HBV DNA水平和HBV的基因型]等為罹患肝癌的危險因素，但乙肝患者罹患肝癌的風險究竟如何，尚無大樣本的分析數(shù)據(jù)。

    2011年，REVEAL研究利用大樣本、不同地區(qū)（中國**、香港和韓國）及不同研究人群（社區(qū)和醫(yī)院）建立了肝癌的風險評分，包括以下因素：性別 （男性2 分）、年齡（35~39歲為1分，之后每增加5歲再增加1分）、ALT（15~44 U/L 為1 分、≥45 U/L 為2分）、HBeAg（陽性為2 分）、HBV DNA 拷貝數(shù)（log 值4~5 為3 分、5~6 為5 分、≥6 為4　　分）。該風險評分為上述五項指標的總和，滿分17分，繼而可推測患者3年、5年和10年罹患肝癌的風險。

    在肝癌的各項危險因素中，代謝綜合征逐漸受到重視。美國一項研究分析顯示，肝癌患者比無癌患者更可能有代謝綜合征病史，37.1%的肝癌患者、 29.7%的肝內(nèi)膽管細胞癌患者有代謝綜合征，而無癌成人中只有17.1%合并代謝綜合征，這提示代謝綜合征是重要的肝癌危險因素。代謝與腫瘤（包括肝 癌）也正成為基礎(chǔ)研究的熱門話題。

    三、肝移植專家共識

    肝癌是肝移植眾多適應(yīng)癥中非常特殊的疾病，移植后腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移會嚴重影響受者生存及移植器官的合理使用。鑒于肝癌肝移植領(lǐng)域存在的爭議問 題，2011年，在瑞士蘇黎世召開的專家共識會共達成37項建議，涵蓋肝癌肝移植受體的評估、伴或不伴肝硬化肝癌患者的肝移植適應(yīng)癥、降期治療的評估、等 待期間的治療、活體肝移植的價值及移植后的處理等諸多問題，這在一定程度上有利于肝癌肝移植的健康發(fā)展。

    這次共識達成的37項建議指出，由于器官短缺，所以肝移植除考慮單例患者的受益情況外，還需考慮所有潛在受體的利益，包括對等待移植人群的影響；尤其 強調(diào)肝癌肝移植后預(yù)期5年生存率應(yīng)與非肝癌患者類似；“米蘭（Milan）標準”是其他擴展標準的基石，但Milan標準基礎(chǔ)上的擴展須考慮等待移植隊列 中的死亡率，只有當擴大的適應(yīng)癥并未明顯增加等待名單中的死亡率時方可考慮；活體肝移植后預(yù)期5年生存率應(yīng)與接受尸肝移植后相仿；肝癌肝移植后預(yù)防腫瘤復 發(fā)的手段須經(jīng)嚴格的隨機對照臨床研究證實。

    四、中晚期肝癌治療新嘗試

    索拉非尼已成為肝癌靶向治療的標志藥物，是酪氨酸激酶抑制劑的代表。利用索拉非尼聯(lián)合荷載多柔比星藥物洗脫可降解微球介入栓塞的Ⅱ期臨床試驗證明該聯(lián)合治療安全有效。

    Brivanib 也是抑制血管內(nèi)皮生長因子受體及成纖維細胞生長因子受體的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究提示該藥安全能耐受，患者6個月的腫瘤無進展生存率為18.2%，也是有希望的肝癌治療靶向藥物。

    另一種MEK 酪氨酸激酶抑制劑selumetinib（AZD6244）的Ⅱ期臨床試驗在中期分析時發(fā)現(xiàn)其療效一般，研究中selumetinib所用劑量是100 mg，每天兩次。盡管該藥物的副作用可以接受，也可以觀察到腫瘤組織ERK的磷酸化被抑制，但未觀察到患者有影像學的緩解。這提示selumetinib 在晚期肝癌治療中的價值有限。

    索拉非尼在肝功能不全患者中的療效及安全性并不明確，而有研究發(fā)現(xiàn)，鐵螯合劑去鐵胺（deferoxamine）可以保護肝臟和抑制癌變。 Deferoxamine 在一組小樣本的研究中（10例晚期肝癌患者）表現(xiàn)出良好的療效和安全性，這提示deferoxamine值得開展更廣泛的臨床研究，尤其是針對肝功能不佳 的晚期肝癌患者，其可能會是索拉非尼的補充。

    五、展望

    各種高通量組學技術(shù)在肝癌生物學研究中繼續(xù)發(fā)揮著重要的作用，一些新的肝癌易感基因、microRNA、表觀遺傳學的改變等不斷被發(fā)現(xiàn)。肝癌干細胞雖 然鑒定困難，但相關(guān)研究還在不斷深入。2011年，轉(zhuǎn)化醫(yī)學受到了足夠的重視，肝癌研究與臨床的結(jié)合將會越來越緊密，循證醫(yī)學的發(fā)展是關(guān)鍵。