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    近期發(fā)表在《Curr Opin Gastroenterol》的一篇綜述對(duì)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治療進(jìn)展做了總結(jié)，醫(yī)脈通編譯如下，與讀者共享。

    目前的NASH治療方法的基本原理都集中在這一概念上：盡管單純的脂肪變性與發(fā)病率無(wú)關(guān)，但是NASH會(huì)使肝病相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍以上（2.8% vs. 0.2%），并且使心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)翻倍；25–33%的NASH患者在診斷時(shí)有晚期纖維化，包括肝硬化。在調(diào)整混雜因素后，NASH纖維化的可能性與慢性丙型肝炎相似。綜合分析的數(shù)據(jù)提示，大約21%的HASH患者會(huì)進(jìn)展為纖維化，38%的患者會(huì)在5.3年的隨訪中發(fā)生進(jìn)展。最近北歐的人群的活檢結(jié)果確認(rèn)了這一點(diǎn)。

    生活方式的調(diào)整

    我們推薦NASH的治療的第一步就是減肥。奧利司他等藥物可以協(xié)助減肥；然而這樣是否有除了減肥以外的效果還不清楚。生活方式的調(diào)整仍是減肥的主要方式，尤其是在目前這種沒(méi)有被批準(zhǔn)的藥物的情況下。生活方式的調(diào)整主要圍繞飲食、體育活動(dòng)（有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻力運(yùn)動(dòng)）和行為的改變，或者以上三者的結(jié)合。試驗(yàn)證據(jù)顯示，減肥超過(guò)7%并維持48周可以明顯減輕NASH組織學(xué)的嚴(yán)重程度。

    最近我們對(duì)NAFLD患者生活方式的調(diào)整的有效證據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。試驗(yàn)中少于50%的患者達(dá)到了體重下降7%以上的目標(biāo)，許多人質(zhì)疑了這種治療類(lèi)型的可持續(xù)性?？棺枇τ?xùn)練對(duì)心血管系統(tǒng)的壓力不是那么大，和較劇烈的有氧運(yùn)動(dòng)一樣能夠提高代謝水平，可能更容易堅(jiān)持下來(lái)。然而，對(duì)于許多未能改變生活方式或活檢提示為晚期疾?。ɡ缋w維化）的患者，可能需要特殊的肝臟靶向藥物。目前還沒(méi)有藥物被批準(zhǔn)用于治療NASH,我們急需好好設(shè)計(jì)臨床研究終點(diǎn)合適的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)縮小這一差距。表1總結(jié)了目前NASH治療的證據(jù)。

    非酒精性脂肪肝炎治療的潛在價(jià)值

    很少有大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)推薦基于循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的NASH治療方法?？赡軐?duì)NASH有益的治療包括噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）和維生素E.

    噻唑烷二酮類(lèi)

    目前研究最廣泛、數(shù)據(jù)完善的就是應(yīng)用TZDs治療 NASH.其作用機(jī)理就是改善胰島素抵抗，促進(jìn)外周脂肪酸的攝取。游離脂肪酸也隨之從肝臟釋放到脂肪組織。

    TZDs促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ促使脂肪前體細(xì)胞分化為對(duì)胰島素敏感的、儲(chǔ)脂的脂肪細(xì)胞。有趣的是，PPARγ配體也能通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞分化為激活的肌成纖維細(xì)胞來(lái)減緩肝纖維化，這提示它有額外的保肝效果。他們也有抗炎效果，并能夠增加循環(huán)脂聯(lián)素（一種抗畸形的、胰島素敏感的脂肪因子）。

    目前最大的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將247位不患糖尿病、沒(méi)有肝硬化的、病理證實(shí)為NASH的患者納入了研究，他們應(yīng)用吡格列酮（30mg/天）、維生素E（800IU/天）或安慰劑治療96周。主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目是組織學(xué)的改善（NAFLD活動(dòng)評(píng)分（NAS）下降2分，纖維化未再進(jìn)展）。與安慰劑相比，吡格列酮未能明顯提高療效。

    然而，它卻明顯改善了每位患者NAS評(píng)分的組成（脂肪變性、肝小葉炎癥和腫脹）。當(dāng)僅對(duì)肝組織活檢明確為脂肪肝的患者進(jìn)行分析時(shí)，吡格列酮達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。其他幾個(gè)試驗(yàn)顯示出脂肪變性、壞死性炎癥和腫脹的改善。然而到目前為止，沒(méi)有研究顯示出明確的纖維化的改善，考慮到大多數(shù)試驗(yàn)的隨訪時(shí)間較短，這也就不奇怪了。一旦治療中斷，TZD的作用效果貌似就會(huì)消失。在3個(gè)月時(shí)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估就會(huì)回到基礎(chǔ)狀態(tài)。9位停藥的患者中有7位治療48周后組織活檢示NASH復(fù)發(fā)。

    不幸的是，不良反應(yīng)（體重增加、骨質(zhì)疏松/骨折風(fēng)險(xiǎn)、應(yīng)用羅格列酮后心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的增加、應(yīng)用吡格列酮后膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的增加）以及需要遠(yuǎn)期治療的可能限制了其廣泛應(yīng)用，而且羅格列酮在大多數(shù)國(guó)家已經(jīng)停產(chǎn)。吡格列酮仍然可用，目前的指南推薦組織活檢證實(shí)為晚期纖維化、不能夠采用或維持生活方式改變的、有代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的老年患者使用。但糖尿病的患者或有心衰的患者使用時(shí)需謹(jǐn)慎。

    維生素E

    除了代謝綜合征的方面對(duì)肝臟的有益作用，我們也研究了肝臟特異性治療對(duì)NASH的作用。尤其是氧化應(yīng)激對(duì)疾病的發(fā)病的作用，目前已經(jīng)開(kāi)始了許多針對(duì)抗氧化劑的研究，主要是維生素E.維生素E包括8個(gè)生育酚，α-生育酚是最活躍的。它存在于細(xì)胞內(nèi)的磷脂雙分子層中，能夠通過(guò)自由基預(yù)防細(xì)胞內(nèi)非酶類(lèi)成分的氧化。維生素E能夠抑制纖維化的活性，下調(diào)核因子（NF）-κB介導(dǎo)的肝內(nèi)炎癥通路。臨床前期體外和體內(nèi)試驗(yàn)顯示，在兩個(gè)纖維化的模型當(dāng)中，維生素E都能夠通過(guò)抑制凋亡通路和線粒體毒性來(lái)減輕肝臟損傷。

    非糖尿病、非酒精性脂肪肝炎患者應(yīng)用吡格列酮 vs 維生素E vs 安慰劑的試驗(yàn)（PIVENS）是一樣本量最大、最新的研究，該試驗(yàn)比較了吡格列酮和維生素E（800 IU/天）與安慰劑在非糖尿病、非酒精性脂肪肝炎患者中的療效。據(jù)報(bào)道，維生素E可以改善NAFLD中除了纖維化以外的所有損傷。與服用安慰劑的患者相比，服用維生素E的患者NAS評(píng)分提高了至少2分。一個(gè)初步的研究提示，吡格列酮和維生素E的效果要優(yōu)于吡格列酮單藥治療，但是該研究的效力不足。這些在NAFLD成人患者中觀察到的令人鼓舞的陽(yáng)性結(jié)果不能順推到兒童NAFLD患者中。在兒童NAFLD患者中進(jìn)行的樣本量最大的試驗(yàn)——兒童NAFLD的治療試驗(yàn)（TONIC）將兒童和青少年隨機(jī)分配到維生素E組（800 IU/天）或二甲雙胍組（1 g/天）或安慰劑組，均治療2年。維生素E可以明顯改善肝細(xì)胞水腫，但是不能改善肝小葉炎癥、脂肪變性或纖維化。主要研究終點(diǎn)是ALT濃度的下降程度高于安慰劑組，但該試驗(yàn)未達(dá)到這一研究終點(diǎn)。

    這些關(guān)于維生素E的研究結(jié)果需要結(jié)合新興的數(shù)據(jù)——維生素E能夠增加所有原因的死亡率：高劑量（400 IU/天）維生素E組（起始劑量150 IU/天）的患者死亡率要高出39/10000,而這一劑量比NASH試驗(yàn)劑量要低的多。此外，維生素E治療會(huì)增加50歲左右男性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（35000位患者的大型試驗(yàn)顯示），并使出血性休克的風(fēng)險(xiǎn)增加20%.鑒于這些風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)指南推薦，非糖尿病的NASH患者可以考慮應(yīng)用維生素E,但是糖尿病患者或兒童不可以。

    未完待續(xù)……