科學(xué)家艾滋病毒“內(nèi)應(yīng)”高清三維照片
抗HIV藥物“馬拉維若”通過(guò)與CCR5結(jié)合，將其鎖定在非活性狀態(tài)，從而抵制HIV侵染人體細(xì)胞。
“這些結(jié)構(gòu)信息將幫助我們更準(zhǔn)確地理解艾滋病毒感染細(xì)胞的機(jī)制。”9月13日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》在線發(fā)表了中科院上海藥物研究所的一項(xiàng)重要成果。該所研究員吳蓓麗等人首次解析了艾滋病毒（HIV）共受體之一——CCR5的三維結(jié)構(gòu)，為抗艾滋病新藥的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
此前一天，美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)首次在上海舉行新聞發(fā)布會(huì)，稱“《科學(xué)》雜志非常榮幸發(fā)表這一成果，該研究為研發(fā)更好的HIV治療方法提供了至關(guān)重要的見(jiàn)解”。
面對(duì)所取得的成果，作為唯一的通訊作者，年僅34歲的女科學(xué)家吳蓓麗依然如往常一樣平靜。
CCR5是人類細(xì)胞表面的一種受體蛋白質(zhì)，也是艾滋病毒攻擊人類免疫系統(tǒng)的兩個(gè)主要“入口”和 “內(nèi)應(yīng)”之一。艾滋病毒一旦與CCR5結(jié)合，就能與其下方的細(xì)胞膜融合，并最終鉆入細(xì)胞。CXCR4是除CCR5外的另一種艾滋病毒共受體，少數(shù)種類的艾滋病毒以CXCR4為共受體，與CD4共同作用完成病毒入侵過(guò)程。
早在1996年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，如果少了CCR5和CXCR4的幫忙，HIV入侵人體就難以成功，而且HIV更喜歡走CCR5的“門路”。曾有研究發(fā)現(xiàn)，約10%的歐洲人體內(nèi)缺失CCR5，這些人幾乎不會(huì)感染HIV。
令科學(xué)家苦惱的是，這兩個(gè)蛋白屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。要想解析其結(jié)構(gòu)，非常困難?？茖W(xué)家遲遲無(wú)法獲得它們的詳細(xì)結(jié)構(gòu)圖，也無(wú)法利用它們?cè)O(shè)計(jì)針對(duì)性藥物。
“我們?nèi)鄙俚木褪强捎糜诰_藥物設(shè)計(jì)的CCR5受體分子的高分辨率結(jié)構(gòu)。”吳蓓麗說(shuō)。
那么，是否可以研發(fā)一種藥物，來(lái)阻斷HIV與CCR5的結(jié)合呢？
事實(shí)上，這一類型的藥物已經(jīng)存在，但人們此前并不清楚它發(fā)揮功效的機(jī)理。吳蓓麗團(tuán)隊(duì)在研究過(guò)程中曾利用一種名為“馬拉維若”的抗艾藥物。該藥物早已獲批上市，但它在受體分子中的精確結(jié)合位點(diǎn)一直是個(gè)謎。
如今，吳蓓麗研究組揭示的CCR5三維結(jié)構(gòu)表明，這種藥物是通過(guò)與CCR5的結(jié)合，改變了后者的分子構(gòu)象，使其處于艾滋病毒非敏感狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)阻斷其與病毒結(jié)合的功效。
正如《科學(xué)》雜志撰稿編輯海倫·皮克斯吉爾所言，這位中國(guó)女科學(xué)家的成果“將幫助人們更好地理解一些病毒是怎樣變得對(duì)‘馬拉維若’具有抵抗力的，并會(huì)促進(jìn)更好的藥物設(shè)計(jì)”。
據(jù)了解，2011年，吳蓓麗被中科院上海藥物研究所引進(jìn)回國(guó)，組建起自己的研究團(tuán)隊(duì)，繼續(xù)深入該項(xiàng)研究。該團(tuán)隊(duì)與上海藥物所研究員蔣華良、柳紅和謝欣等研究組在計(jì)算機(jī)模擬、化合物合成和藥理功能篩選等方面進(jìn)行合作，最終獲得了高質(zhì)量的蛋白質(zhì)晶體，并成功解析了CCR5的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。借助這幅精確的“三維地圖”，全球各國(guó)的科研人員有望設(shè)計(jì)出全新的藥物，來(lái)拆散艾滋病毒與CCR5的“勾結(jié)”。
“CXCR4和CCR5都屬于人體內(nèi)最大的受體蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體，目前40%的上市藥物的作用靶點(diǎn)來(lái)自這類受體。”該研究的主要合作者之一、美國(guó)加州斯克利普斯研究所教授雷蒙德·史蒂芬森說(shuō)，解析了這兩種艾滋病毒共受體的三維結(jié)構(gòu)后，抗感染新方法的研究也有望取得突破。
海倫·皮克斯吉爾稱贊這項(xiàng)工作是“GPCR領(lǐng)域的又一個(gè)重要里程碑”，并且“為研發(fā)更好的HIV治療方法提供了至關(guān)重要的見(jiàn)解”。
據(jù)悉，目前吳蓓麗團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展更為深入的研究，希望通過(guò)解析CCR5和CXCR4與艾滋病毒表面蛋白gp120以及CD4的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為研究病毒感染機(jī)制提供更多信息。
中科院上海藥物所副所長(zhǎng)蔣華良告訴記者，該所科學(xué)家已根據(jù)新解析的CCR5高分辨率三維結(jié)構(gòu)，開(kāi)展基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，目前已獲得抗病毒活性更好的化合物。這進(jìn)一步說(shuō)明了CCR5結(jié)構(gòu)對(duì)研發(fā)抗艾滋病毒藥物的重要作用。
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