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    在過(guò)去的十年間，對(duì)于帕金森病的臨床前期及臨床研究集中在以下三個(gè)方面：

    首先，個(gè)體化治療方法臨床試驗(yàn)的評(píng)估，目的是獲取針對(duì)特定發(fā)病機(jī)制的疾病修飾作用藥物。但目前為止并沒(méi)有成功的報(bào)道，包括腺相關(guān)病毒血清型2（AAV）-神經(jīng)生長(zhǎng)因子、輔酶Q10、肌酸、普拉克索及匹格列酮等均得出了陰性結(jié)果；但隨著分子生物學(xué)、臨床、基因研究以及對(duì)基底節(jié)功能認(rèn)識(shí)的加深，豐富了對(duì)遺傳及散發(fā)型帕金森病分子途徑的了解，揭示了可能的新治療靶點(diǎn)及帕金森病動(dòng)物模型，一些正在進(jìn)行的臨床研究試圖揭示伊沙地平、**、尼古丁、谷胱甘肽及GDNF的疾病修飾作用。另外一些帕金森病臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在研究a-突觸**白的主動(dòng)及被動(dòng)免疫的臨床作用。

    第二，是對(duì)帕金森病臨床癥候群的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，即對(duì)疾病過(guò)程中非運(yùn)動(dòng)癥狀的精確闡述。研究表明，非運(yùn)動(dòng)癥狀并非帕金森病晚期的表現(xiàn)，如嗅覺(jué)障礙、情感障礙、胃腸功能改變可能出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀前數(shù)年。此外，非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知功能的改變可能在剛剛發(fā)病或疾病早期即可出現(xiàn)，這些改變均與多巴胺及非多巴胺神經(jīng)元的變性有關(guān)。這些早期的臨床表現(xiàn)為研究者尋找疾病早期的生物學(xué)標(biāo)志及疾病的修飾治療提供了依據(jù)。

    第三，是對(duì)基底節(jié)功能的研究取得了很大的進(jìn)步。關(guān)于基底節(jié)的功能，經(jīng)典的描述分為直接及間接途徑，起源自紋狀體中型多棘投射神經(jīng)元和不同的輸出結(jié)構(gòu)，如內(nèi)側(cè)蒼白球及外側(cè)蒼白球。兩個(gè)通路是完全分隔的，對(duì)于運(yùn)動(dòng)具有拮抗的作用，直接途徑促進(jìn)運(yùn)動(dòng)，間接途徑抑制運(yùn)動(dòng)。令人驚奇的是，許多研究證實(shí)了該模型并不能涵蓋運(yùn)動(dòng)中兩條通路的全部活動(dòng)，因此新的模型產(chǎn)生變得非常重要。這種新型模型，能夠使紋狀體內(nèi)的兩條途徑在結(jié)構(gòu)和功能上互相交織。此外，推測(cè)所有的紋狀體中型多棘投射神經(jīng)元均可影響突觸可塑性形成，而具有促進(jìn)或抑制運(yùn)動(dòng)的作用。

    Mattia Volta及他的同事運(yùn)用這些成果，推測(cè)出一個(gè)有趣的假說(shuō)并發(fā)表在《Lancet Neurology》雜志上。他們認(rèn)為家族性晚發(fā)型帕金森病與特發(fā)性帕金森病非常相似，可能代表了目前所發(fā)現(xiàn)的分子機(jī)制的總和；他們還特意強(qiáng)調(diào)了家族性晚發(fā)型帕金森病基因突變與腦功能的關(guān)系，這些突變主要在三個(gè)方面影響神經(jīng)生理功能，即：突觸傳遞，胞漿循環(huán)和溶酶體自噬，以及線粒體代謝。例如，LRRK2基因在谷氨酸調(diào)控、多巴胺神經(jīng)元突觸傳遞及可塑性、自噬功能及膜電位穩(wěn)定中發(fā)揮作用。LRRK2的致病基因突變與家族性帕金森病有關(guān)，這與特發(fā)性帕金森病不同。Volta和同事推斷，這些細(xì)胞內(nèi)的變化可能導(dǎo)致產(chǎn)生致病蛋白及神經(jīng)元變性，因此可能成為疾病的治療靶點(diǎn)。

    我們認(rèn)為對(duì)于作者的假設(shè)，需要有三點(diǎn)補(bǔ)充說(shuō)明：

    第一，作者假設(shè)，家族性晚發(fā)型帕金森病在遺傳和臨床表現(xiàn)方面與單基因帕金森病和特發(fā)性帕金森病不同。我們不能完全接受這種假設(shè)，因?yàn)檫@三種疾病類型具有某些相同的發(fā)病機(jī)制，控制癥狀的治療均有效。

    其二，作者們將幾種具體的生理病理特點(diǎn)歸因于某一個(gè)特定的基因，同時(shí)也表示可能存在不同分子機(jī)制之間的相互作用，可能導(dǎo)致對(duì)基本細(xì)胞功能的冗余控制。這對(duì)于理解究竟哪種機(jī)制對(duì)于突觸傳遞、胞漿循環(huán)及線粒體呼吸鏈功能障礙發(fā)揮主導(dǎo)作用產(chǎn)生了干擾。

    第三，盡管作者強(qiáng)調(diào)了年齡及環(huán)境因素對(duì)于家族性晚發(fā)型帕金森病致病基因的功能的改變的重要性，但并沒(méi)有明確的闡明這些基因與帕金森病的發(fā)病時(shí)間及疾病表現(xiàn)之間的關(guān)系。

    根據(jù)Volta和同事的假設(shè)，就不難理解為什么絕大多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑的試驗(yàn)為陰性結(jié)果了，因?yàn)檫@些神經(jīng)保護(hù)劑僅僅作用于復(fù)雜的、互相連接的發(fā)病機(jī)制中的某一個(gè)靶點(diǎn)，如果能從單靶點(diǎn)向多靶點(diǎn)疾病修飾的方向轉(zhuǎn)化，神經(jīng)保護(hù)劑才能真正給帕金森病患者帶來(lái)福音。