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    1950年，抗精神病藥物氯丙嗪在法國被成功地合成。1952年，法國精神病醫(yī)生但尼克爾（Deniker）首次進行了氯丙嗪臨床試驗，并提出氯丙嗪可用于治療“精神異常”，從而開啟了現(xiàn)代精神病學的新紀元。通過Deniker醫(yī)生的臨床試驗，人們才知道“精神異常”并非是鬼神附身，而是可使用藥物治療而痊愈。正是由于這項發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學界開始推測“精神異常”現(xiàn)象可能經(jīng)由某種化學物質(zhì)而產(chǎn)生。然而在當時，臨床醫(yī)生對于精神分裂癥的病因尚不清楚，治療精神分裂癥的概念仍然停留在讓患者平穩(wěn)或安靜的階段。

    1976年，加拿大學者希曼（Seeman）和美國學者斯奈德（Snyder）同時發(fā)表文章，顯示當時已有至少20種“精神異常”治療藥物，它們的臨床治療劑量與多巴胺受體數(shù)量之間呈現(xiàn)出極佳的線性關系。研究表明，抗精神病藥物通過阻斷多巴胺受體而發(fā)揮作用。喹硫平（思瑞康?）的化學名稱為11-｛4-［2-（2-羥乙氧基）乙基］-1-哌嗪基｝二苯并［b，f］［1,4］硫氮雜，為氯氮平的類似物。喹硫平是繼氯丙嗪和氯氮平之后第3個人工合成的抗精神病藥物，因其能與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合而被稱為不典型抗精神病藥物，并與其他近年來上市的同類藥物被統(tǒng)稱為第二代抗精神病藥物。

    在未正式命名之前，喹硫平的代號為ICI204,636。1991年，使用該代號的研究結(jié)果首次發(fā)表，該研究利用動物模型探討了喹硫平抗精神病的作用機制；1995年，喹硫平的人體安全性試驗結(jié)果發(fā)表；1996年，美國食品與藥物管理局（FDA）正式批準喹硫平用于治療精神分裂癥。此后又開發(fā)出一種新的喹硫平緩解劑型，該緩釋劑型在美國作為新藥上市，在原有適應癥之外增加了新適應癥，如治療雙相障礙躁狂發(fā)作及抑郁發(fā)作，以及聯(lián)合抗抑郁藥治療成人重型抑郁癥。目前，喹硫平已成為有廣泛適應癥的第二代抗精神病藥物。 

    獨特的藥理學特性:喹硫平對多巴胺受體、5-羥色胺受體及腎上腺素受體有高親和力，但其對乙酰膽堿受體的親和力很低。藥理學研究顯示，喹硫平區(qū)別于其他第二代抗精神病藥物有兩點。

    第一，大腦影像學研究顯示，單獨口服300mg喹硫平，其與多巴胺D2受體的結(jié)合率僅為約40%。喹硫平曾被推測通過另一種未知機制發(fā)揮作用，因其無需占有大量多巴胺D2受體即具有抗精神病作用，但這一推測受到質(zhì)疑。2000年，印度學者卡普爾（Kapur）在對喹硫平及其受體的解離研究中，利用正電子發(fā)射體層攝影（PET）觀察到喹硫平與多巴胺D2受體結(jié)合率高達80%，并伴隨催乳素濃度上升，這表明喹硫平有明顯的多巴胺D2受體阻斷作用。而先前單獨口服喹硫平時其與多巴胺D2受體結(jié)合率較低，可能有2個原因：①喹硫平在離體時與多巴胺D2受體親和力較低；②喹硫平在大腦中半衰期很短而被迅速清除。Kapur的研究還觀察到，如果提前進行PET檢查，那么喹硫平與多巴胺D2受體結(jié)合率就比較高。

    第二，早期臨床研究顯示，喹硫平治療精神分裂癥的適宜劑量為每天100-300mg，但該給藥劑量受到臨床醫(yī)生質(zhì)疑。隨后的臨床研究證實，每天600-800mg應該是治療精神分裂癥的適宜劑量。我們建議喹硫平的用法為，以每天25mg作為起始劑量，若不出現(xiàn)明顯的頭暈現(xiàn)象，則可快速提高到每天600-800mg的目標劑量。最近有人根據(jù)快速提高喹硫平劑量的研究提出，喹硫平可直接使用300mg作為起始劑量。然而，盡管有上述研究結(jié)果的支持，臨床醫(yī)生仍然擔心引起頭暈等不良反應。

    喹硫平半衰期較短，因此其用法為1日2次口服，但患者依從性較差。為此人們又開發(fā)了喹硫平的長效緩釋劑型，該緩釋劑型能通過降低血藥峰值濃度而減少頭暈等不良反應，因而可提高患者依從性并直接使用較大劑量。不過臨床應用顯示，仍然有部分患者不但無法利用降低血藥峰值濃度幫助提高睡眠質(zhì)量，反而因為藥物緩釋而導致整天暈眩。

    喹硫平在臨床上被廣泛用于適應癥之外的疾病，例如憂郁癥及焦慮癥。雖然喹硫平的適應癥不斷通過臨床試驗而擴大，但是其可能的藥理機制尚不清楚。最近的研究顯示，喹硫平在靈長類動物的體內(nèi)代謝后，產(chǎn)生一種活性代謝產(chǎn)物——去甲喹硫平，去甲喹硫平在靈長類動物的大腦影像學研究中可明顯作用于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白，因此人們推測，去甲喹硫平可能是治療憂郁癥及焦慮癥的原因之一。

    結(jié)語:在喹硫平上市的這十年中，我們在臨床使用喹硫平的同時，也學習到更多關于精神疾病治療的理論和方法；我們在感謝喹硫平造福無數(shù)患者的同時，也對精神疾病及其治療有了更深入了解。周元華：臺北榮民總醫(yī)院精神部心身醫(yī)學科主任，**陽明大學精神醫(yī)學系副教授，亞洲雙相躁郁癥聯(lián)盟秘書長，世界腦血流學會會員，世界神經(jīng)精神藥理學院院士，****防止學會理事，國際精神分裂癥研究學會會員，亞洲神經(jīng)精神藥理學會副會長。