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    手術(shù)總被指征牢牢困住，但前列腺癌治療方法中有兩把劍則越發(fā)大有作為。放射治療和內(nèi)分泌治療合并使用是否科學(xué)？這里有很有趣的試驗(yàn)為患者指明方向！

    背景 80年代，外科手術(shù)和放射治療在前列腺癌治療方面獲得廣泛認(rèn)可。到90年代，黃體生成素釋放激素類似物（LHRH-a）和口服抗雄激素制劑問世了，這些內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物神奇般地對(duì)腫瘤產(chǎn)生了抑制作用。接下來，超過2年的長(zhǎng)程內(nèi)分泌治療被試驗(yàn)證實(shí)有效，但也帶來了例如勃起障礙和心肌梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng)。1994年，有關(guān)短程雄激素剝奪治療（ADT，也稱去勢(shì)治療）的研究表明，對(duì)于高分期腫瘤（T2c到T4），4個(gè)月的ADT結(jié)合放療使患者獲益?，F(xiàn)已廣泛認(rèn)可的結(jié)論是，對(duì)于局部擴(kuò)散病變（T3 or T4）和高風(fēng)險(xiǎn)局部病變（符合下列一項(xiàng)或多項(xiàng)：PSA>20 ng/ml；Gleason評(píng)分8-10分；T2c）兩種情況的患者，外照射放療合并內(nèi)分泌治療是前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    世事多變，PSA（前列腺特異性抗原）的發(fā)現(xiàn)改變了前列腺癌的分布格局，早期病例診斷數(shù)量增加了。但直到今天，只有一項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)中風(fēng)險(xiǎn)局部病變（符合下列一項(xiàng)或多項(xiàng)：10<PSA<=20 ng/ml；Gleason評(píng)分7分；T2b）的研究。此項(xiàng)試驗(yàn)排除了低風(fēng)險(xiǎn)患者，試驗(yàn)組接受ADT6個(gè)月，結(jié)果同樣傾向于合并治療。

    方法 本期NEJM中，來自Radiological Associates of Sacremento & RTOG（the Radiation Therapy Oncology Group）的Christopher Jones M.D.和他的同事們報(bào)道了一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)。放射量66.6Gy的外照射合并4個(gè)月的ADT是否比單純放療更好？1994年到2001年，他們?cè)?979名男人中尋找著答案。這些人平均年齡71歲，都是前列腺癌局部病變低分期患者（T1b，T1c，T2a，T2b），PSA均<=20ng/ml，其中高、中、低風(fēng)險(xiǎn)比例分別占11%、54%、35%。隨機(jī)分配后，有992人采用單純放療，其余987人采用合并治療，即在放療前2個(gè)月開始為期4個(gè)月的ADT，包括氟他胺250mg tid加每月一次亮脯利特7.5mg肌注或加每月一次戈舍瑞林3.6mg皮下注射。研究以總存活率為主要終點(diǎn)指標(biāo)，因前列腺癌病死率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、PSA升高和前列腺2年后重復(fù)活檢陽性發(fā)現(xiàn)等為次要終點(diǎn)指標(biāo)。

    結(jié)果 最終隨訪的主要結(jié)果是：10年生存率62%對(duì)57%，合并治療組勝出并存在顯著差異。次要指標(biāo)中，因前列腺癌病死率由8%下降為4%，其余三項(xiàng)次要指標(biāo)也都存在顯著差異。

    而風(fēng)險(xiǎn)分層比較中，只有中風(fēng)險(xiǎn)組存在顯著差異（61%對(duì)54%）；因前列腺癌病死率從10%下降至3%。低風(fēng)險(xiǎn)組的主要終點(diǎn)指標(biāo)沒有差別，但合并治療的確降低了PSA和活檢的陽性發(fā)現(xiàn)；低風(fēng)險(xiǎn)組的10年因前列腺癌病死率僅有1%，再降還能降到哪兒去呢？

    不良反應(yīng) 急慢性放療副作用（主要對(duì)于消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)）組間無差異。

    內(nèi)分泌治療對(duì)人體代謝平衡的不良反應(yīng)如約而至。伴隨著生存率的小幅上升，合并治療組較嚴(yán)重的激素相關(guān)副作用（3級(jí)或以上肝毒性、胃腸道毒性等）發(fā)生率小于5%，其他常見不良反應(yīng)有勃起障礙（1年后比例有所上升，但組間差異不顯著）、潮紅（55%）、皮疹（3%）等。去年，F(xiàn)DA甚至要求廠商在GnRH（**釋放激素）激動(dòng)劑藥品上增加這么個(gè)標(biāo)簽：警告！此藥物可導(dǎo)致糖尿病、心臟病、中風(fēng)和猝死。雖然可能性很小，但類似報(bào)道卻有增加趨勢(shì)。以上這些讓我們總結(jié)出一個(gè)合理的結(jié)論，即低風(fēng)險(xiǎn)病變患者不宜使用內(nèi)分泌治療。

    后話 本次試驗(yàn)中，高風(fēng)險(xiǎn)組也沒有獲益，但11%比例的基數(shù)太小了，說服力不高；4個(gè)月的內(nèi)分泌治療是否合理，也是一個(gè)問題；就算對(duì)于成功獲益的中風(fēng)險(xiǎn)組，放射量的增加和內(nèi)分泌治療時(shí)間的增加是否能降低死亡率，Jones同樣不知道。對(duì)于以上這些缺陷，我們能找到其他的試驗(yàn)作為補(bǔ)充：比如有試驗(yàn)證實(shí)6個(gè)月的內(nèi)分泌治療對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)病變是很必要的；有試驗(yàn)證實(shí)74Gy比64Gy的照射量提高了患者的生存率；那到底是4個(gè)月還是6個(gè)月好？尚不得而知。

    十幾年過去了，適形調(diào)強(qiáng)放療、強(qiáng)度制導(dǎo)放療、高劑量率和低劑量率內(nèi)照射等新技術(shù)使得現(xiàn)在的放療比Jones開始試驗(yàn)時(shí)安全了許多，允許更高強(qiáng)度的照射。新的放療技術(shù)給這項(xiàng)研究帶來了新的問題：中風(fēng)險(xiǎn)病人還必要使用短程ADT嗎？還是新式放療已足夠了呢？RTOG再次上馬，開始新的征途，我們拭目以待……