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    C-反應(yīng)蛋白（CRP）是一種經(jīng)典的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是炎癥和感染等癥狀的一個(gè)臨床標(biāo)記。近年來研究表明，CRP可能在2型糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展中有一定的意義，其濃度的改變不但對(duì)2型糖尿病及大血管病變的預(yù)后和臨床治療的評(píng)估有一定的價(jià)值，而且也為防止糖尿病并發(fā)癥提供了新的研究方向。本文簡(jiǎn)要介紹C-反應(yīng)蛋白在2型糖尿病大血管病變中的價(jià)值。

    1 CRP的來源、分子結(jié)構(gòu)以及其生物學(xué)特性

    CRP是Ttllett和Francis于1930年首次在急性大葉性肺炎患者的血液中發(fā)現(xiàn)，能與肺炎鏈球菌細(xì)胞壁中的C-多糖發(fā)生特異性沉淀反應(yīng)。1941年Macleod和Aveiy、Abernethy和Avery先后證實(shí)這是一種急性炎癥時(shí)出現(xiàn)的蛋白質(zhì)，與C多糖體的絮狀沉淀（flocculation）反應(yīng)依賴于Ca2+的存在。C-反應(yīng)蛋白由肝臟產(chǎn)生并分泌，主要由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等調(diào)節(jié)。CRP是一種非糖基化的聚合蛋白，由5個(gè)相同的亞基組成，每個(gè)亞基均由18個(gè)氨基酸的信號(hào)肽和206個(gè)氨基酸組成，5個(gè)亞基通過非共價(jià)鍵結(jié)合為環(huán)形多聚體，相對(duì)分子質(zhì)量為23048, 有3種分子結(jié)構(gòu)形式：
    ① 由5個(gè)結(jié)構(gòu)相同的糖基化多肽亞單位以鈣依賴形式連接成環(huán)狀，每個(gè)亞單位由206個(gè)氨基酸組成；
    ②球狀結(jié)構(gòu)：缺少鈣依賴結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性；
    ③纖維狀結(jié)構(gòu)。
    在一定情況下，三種形式可以互相轉(zhuǎn)變。CRP的生物學(xué)特性主要表現(xiàn)為能識(shí)別和結(jié)合細(xì)菌、真菌等體內(nèi)多糖物質(zhì)及內(nèi)外源性致炎性物質(zhì)，在鈣離子存在下形成復(fù)合物，作用于C1q，激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑，消耗補(bǔ)體，釋放炎性介質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞間黏附和吞噬細(xì)胞反應(yīng)，溶解靶細(xì)胞；作用于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞膜表面受體，促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化增生及抑制性T淋巴細(xì)胞增生；刺激單核細(xì)胞表達(dá)組織因子及其他免疫調(diào)節(jié)功能；近年來還發(fā)現(xiàn)CRP在血小板介導(dǎo)的細(xì)胞毒性中也發(fā)揮著作用，一方面通過自身氧化激活血小板，另一方面又與血小板激活因子（PAF）結(jié)合，抑制PAF產(chǎn)生過氧化物陰離子，發(fā)揮其在炎癥中的調(diào)節(jié)作用。

    2 C-反應(yīng)蛋白在2型糖尿病患者中升高的機(jī)制

    目前有種假設(shè)認(rèn)為2型糖尿病可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，是一種先天的免疫性疾病。炎癥在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起媒介作用，其中來源于巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的IL-6、TNF、IL-1等炎性因子，由于長(zhǎng)期過度分泌，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損及產(chǎn)生胰島素抵抗。同時(shí)這些因子均可導(dǎo)致CRP合成增加，進(jìn)一步發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。因此，2型糖尿病患者CRP水平升高的機(jī)制可能為：
    ①胰島素抵抗：胰島素對(duì)肝臟急性時(shí)相蛋白的合成具有不同作用，其可抑制纖維蛋白原和CRP的合成，胰島素抵抗會(huì)影響胰島素的生理功能，導(dǎo)致CRP的肝臟合成增加；胰島素抵抗時(shí)TNF的表達(dá)和血循環(huán)中的濃度升高，使肝臟合成CRP增加，并可通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗。
    ②胰島素分泌不足：高血糖可促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌IL-6，大量IL-6可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化、增殖產(chǎn)生大量IgG，過量的IgG可促進(jìn)殺傷性T淋巴細(xì)胞克隆的過度激活，該作用與其他細(xì)胞因子和效應(yīng)分子產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用結(jié)合，可致胰島β細(xì)胞死亡，同時(shí)IL-6可刺激血管內(nèi)皮因子的釋放，使平滑肌細(xì)胞增生和內(nèi)皮通透性增加，引起血管的早期損傷，大量IL-6作用于肝臟使CRP的合成增加。

    3 C-反應(yīng)蛋白與2型糖尿病大血管病變的關(guān)系

    2型糖尿病的大血管并發(fā)癥主要是指動(dòng)脈粥樣硬化，其常見病變包括冠心病、高血壓、腦卒中等。多年研究顯示，CRP對(duì)預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)強(qiáng)于低密度脂蛋白膽固醇水平，血漿CRP濃度與心血管等大血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。從Reynolds[6]等在尸檢患者的主動(dòng)脈粥樣病變中發(fā)現(xiàn)CRP的沉積，到Torzewski等研究發(fā)現(xiàn)人類早期冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊中也有大量CRP沉積（以新生內(nèi)膜近中膜處最明顯，且泡沫細(xì)胞中也有CRP染色陽(yáng)性，同時(shí)可見大量的補(bǔ)體終末反應(yīng)蛋白C5b-9的沉積），據(jù)此提出了CRP介導(dǎo)的補(bǔ)體激活在人類早期動(dòng)脈粥樣硬化中具有重要作用的學(xué)說。目前，CRP在2型糖尿病大血管并發(fā)癥中升高的機(jī)理并不十分清楚，可能與以下幾點(diǎn)因素有關(guān)：
    ①炎性反應(yīng)：動(dòng)脈粥樣硬化是炎癥性疾病，也是冠心病的病理基礎(chǔ)，長(zhǎng)期慢性的炎癥刺激平滑肌細(xì)胞移位和增生，形成局部中度損傷，增加白細(xì)胞或血小板對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性和通透性，促進(jìn)血凝并誘導(dǎo)血管活性因子、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)肝臟合成CRP增加。
    ②胰島素抵抗：大多數(shù)2型糖尿病患者都有胰島素抵抗伴繼發(fā)高胰島素血癥，高胰島素血癥也可以刺激動(dòng)脈平滑肌增生并由中層向內(nèi)皮移位，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成；它又可刺激結(jié)締組織增生及各種生長(zhǎng)因子在動(dòng)脈壁沉積，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素基因表達(dá)，增加內(nèi)皮素受體數(shù)量和內(nèi)皮素的縮血管作用；此外，胰島素原可使血漿纖溶酶激活劑抑制因子-1（PAI-1）的mRNA表達(dá)增加，促進(jìn)血液凝固，降低纖溶酶活性，導(dǎo)致血管病變；而胰島素抵抗時(shí)，IL-1、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子分泌增加，使平滑肌細(xì)胞增生和內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高，而這兩者又使IL-1、TNF-α等的循環(huán)濃度進(jìn)一步增加，從而促進(jìn)肝臟分泌CRP。
    ③高血糖：對(duì)于血糖控制不良的2型糖尿病，因其慢性高血糖可以通過多種途徑損傷血管內(nèi)皮，血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜蛋白因高血糖而非酶糖基化，致胞膜硬化易損，血紅蛋白攜氧能力下降，致使內(nèi)皮缺氧導(dǎo)致代謝障礙而受損，在糖基化終產(chǎn)物（ages）形成過程中產(chǎn)生大量的自由基可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變，在大血管病變中起重要作用。因此，CRP升高反映了內(nèi)皮功能障礙，與糖尿病導(dǎo)致血管病變關(guān)系密切。降低CRP含量，可降低2型糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    4 C-反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用價(jià)值

    雖然將C-反應(yīng)蛋白廣泛應(yīng)用于臨床還有爭(zhēng)議，但大量的研究表明，CRP不僅是2型糖尿病發(fā)病最敏感的預(yù)測(cè)因子，而且與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，這為我們對(duì)2型糖尿病及大血管病變的早期診斷、預(yù)防、治療及預(yù)后評(píng)價(jià)提供了新的思路和研究方向。目前對(duì)CRP的生物學(xué)作用及炎癥引發(fā)2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制還不十分清楚，但越來越多的證據(jù)表明，C-反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用前景及價(jià)值是值得重視的。（C-反應(yīng)蛋白在2型糖尿病大血管病變中的價(jià)值）