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    來自復旦大學、上海交通大學的研究人員證實，**N3激活突變促進了膽管細胞癌癌細胞增殖和遷移，且與患者的腫瘤復發(fā)相關聯(lián)。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在近期的發(fā)表在國際胃腸病學雜志（Gastroenterology，IF 11.675）上。

    來自復旦大學的樊嘉（Jia Fan）教授、何祥火（Xiang–Huo He）和周儉（Jian Zhou）教授是這篇論文的共同通訊作者。樊嘉教授擅長肝臟腫瘤外科診療及肝臟移植。何祥火教授的主要研究領域為消化系惡性腫瘤發(fā)生于轉移分子機理研究。周儉教授主要研究方向為肝癌肝切除或肝移植術后復發(fā)轉移的防止。

    肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管匯合部（二級分支）以上的膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率趨向增高。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期確診困難，誤診率高，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已進入晚期，很難通過手術方法切除。且這類癌癥對于目前臨床應用藥物敏感性欠佳，預后較差。深入了解肝內膽管細胞癌發(fā)生及轉移機制對于開發(fā)更有效的治療策略，改善疾病結局具有重要的意義。

    外顯子組測序 （Exome sequencing）是近年發(fā)展起來的一種利用序列捕獲技術將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進行高通量測序的基因組分析方法。由于外顯子組測序只需針對外顯子區(qū)域的DNA即可（目前由DNA變異引起的疾病估計有85%以上來自于外顯子組區(qū)域的變異），因此遠比進行全基因組序列測序更簡便、經(jīng)濟、高效，其目標區(qū)域覆蓋度也更高，便于變異檢測。

    目前，外顯子組測序已經(jīng)在米勒綜合癥、歌舞伎綜合癥、重型顱腦畸形等孟德爾疾病的研究中得到成功應用。還有其它一些癌癥和復雜性疾病也應用外顯子組測序觀察到高度相關的突變。

    在這篇文章中，研究人員利用這一測序技術對7對ICC腫瘤和周圍非腫瘤組織篩查了體細胞變異?；谕怙@子組測序，他們鑒別出了ICC樣本中最頻繁改變的一些信號通路，證實其調控了蛋白質磷酸化，并確定了最頻繁突變的基因是蛋白酪氨酸磷酸酶（**s）編碼基因。他們在其中4個ICC外顯子組中鑒別出9個編碼**s的基因發(fā)生了突變。隨后，他們又在124對ICC和非腫瘤樣本中篩查了這些突變。研究顯示51.6%的ICCs至少有1個**基因發(fā)生了體細胞突變；41.1%的有**N3突變。他們發(fā)現(xiàn)在細胞系中轉基因表達**N3基因可促進細胞增殖、克隆形成和遷移。

    研究人員證實，在ICC樣本中頻繁檢測到的**N3L232R和**N3L384H是一些功能獲得性突變；它們在細胞系中表達進一步促進了細胞增殖、克隆形成和遷移。ICC相關的一些**N3變異體改變了磷酸酶活性。具有**N3激活突變或高水平**N3蛋白的腫瘤患者相比于沒有這些特征的患者具有更高的疾病復發(fā)率。

    通過對來自患者的ICC樣本進行全外顯子組測序，研究人員證實測試的40%腫瘤樣本包含**N3體細胞突變。并證實了**N3激活突變及高水平表達與腫瘤復發(fā)相關。從而為膽管細胞癌指出了一個潛在的預后標記物及治療靶點。