再認識：百年老藥***
***伴隨著心力衰竭（心衰）和心律失常的治療已走過了百年歷程。首先，它通過阻斷Na+‐Ca2+交換導致細胞內鈣濃度升高，顯著增強心肌收縮力，治療心衰。其二，對心房顫動（房顫）患者來講，可通過阻斷房室傳導中迷走神經(jīng)的影響，減慢房顫的心室率。下面就***的這兩個主要治療方向談談對它的現(xiàn)代再認識。
1 ***對心衰治療的再認識
2005年發(fā)表在美國JAmCollCardiol第3期的***大規(guī)模臨床研究DIG試驗，使我們重新審視了這一百年老藥在心衰中的治療地位。DIG試驗入選了6800例收縮性心衰患者，其中50%以上隨機進入安慰劑對照的洋地黃試驗組，并分成3個高危亞組。結果表明，服用***2年以上的患者，心衰相關的死亡率和住院率明顯下降，住院率也顯著下降。而且，將心衰特有的事件計入結果后，所有3個高危亞組包括心功能（NYHA）分為Ⅲ級或Ⅳ級，LVEF<25%,或心胸比例>55%的患者，事件風險下降也是顯著的。
在預先設定的DIG亞組分析結果中，死亡率在兩項益處中的任何一個都沒有出現(xiàn)更高的數(shù)字，可能源于服用***的患者住院率下降。這與整個試驗一級終點全因死亡率的陰性結果相一致。在DIG試驗中，所有服用***的患者同時服用血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑，少部分患者服用了β受體阻滯劑或醛固酮拮抗劑。對于得到多種神經(jīng)內分泌阻滯劑治療但仍然存在心衰癥狀和體征的患者，應該考慮采用***治療。但目前的現(xiàn)狀是，一些醫(yī)療機構中仍然有許多存在心衰癥狀和體征的患者沒有采用***治療。
DIG試驗表明，洋地黃制劑的應用沒有減少全因死亡率，這使得我們不得不重新思考***在心衰治療中的地位。由于DIG試驗中伴隨著神經(jīng)內分泌阻滯劑的廣泛使用，還由于DIG試驗是在統(tǒng)計全因死亡率的時代進行，因此，此藥物在人們贊同用于心衰的地位中開始跌落，試驗一級終點未達標，導致***不再被推薦作為一線治療心衰的藥物。但心衰治療指南仍然推薦對于LVEF降低的心衰患者，盡管常規(guī)現(xiàn)代化治療，癥狀仍然惡化者，還有不能耐受β受體阻滯劑的患者可以考慮***治療。
2 ***對房顫治療的再認識
***治療房顫已有近半個世紀。全球至少有近三分之一的房顫患者在服用***。但今天用***來控制房顫患者的心臟節(jié)律是錯誤的，結論也是明確的。2002年AFFIRM試驗有關房顫患者節(jié)律控制與心室率控制的比較研究顯示，無癥狀房顫患者節(jié)律控制不比心室率控制好，對于老年和存在危險因素的患者，在控制死亡率方面，心室率控制與節(jié)律控制一樣有效，而死亡率與住院治療次數(shù)的差異（醫(yī)療費用不同）上，提示心室率的控制可能優(yōu)于節(jié)律的控制，這一結果已發(fā)表在2002年第23期NEnglJMed上。
最近研究者們發(fā)表了AFFIRM試驗的后續(xù)分析。服用***控制房顫心室率的患者中有高達41%的死亡率，而且在控制了并發(fā)疾病和傾向性得分、跨越了性別、有無心衰之后，這一結果仍然存在。研究結果發(fā)表在2012年11月27日出版的歐洲心臟病雜志上。
在無癥狀的房顫隊列里，服用***基本上沒有好處。***有4個特點。
首先，***是一種治療窗非常窄的藥物，像所有離子激活的抗心律失常藥物一樣，***過量可引起緩慢或快速的心律失常。
第二，***的藥代動力學特點是半衰期長，起效緩慢，通過腎臟排泄，與許多藥物存在交互作用，而多數(shù)房顫患者并存其他疾病、同時服用其他藥物，可能導致血藥濃度變化帶來的不良反應。
第三，已有的***臨床試驗有陰性或中性的結果，也有的試驗表明***能改善二級終點結果，例如提高生活質量或住院率，但沒有試驗表明***能夠減少全因死亡率。
第四，在***最大的臨床試驗中看到，只有密切監(jiān)測***血濃度并保持在低水平時才能看到它的獲益。而在現(xiàn)實世界中，要精確控制其血濃度是具有挑戰(zhàn)性的工作，因為需要增加一支隊伍專門監(jiān)測***的血濃度。因此，在β受體阻滯劑獲取容易、價格低廉的時代，在
2012年歐洲心衰指南已推出依伐布雷定減慢心律的背景下，沒有必要廣泛使用***。但***仍然有其臨床應用價值，在經(jīng)過選擇的病例中，***的獲益超過了它的不利，關鍵是應選擇最低劑量，檢測其血濃度，目標值為0.5——0.8nmol/L.
***需要個體化用藥，在需要緊急和短期控制房性快速型心律失常時，***是有效的，特別是在低血壓的住院患者中。房顫患者是否需要使用***取決于是否同時存在心衰，如果患者同時存在房顫和心衰，仍然有理由使用***。理論上來講，對于兩者并存的患者，***應該是理想的選擇，因為它能夠減慢房顫患者的心室率和增強心肌收縮力。
思考題
1.***通過何種機制增強心肌收縮力？
2.不伴心衰的房顫患者是否應該服用***來控制房顫的心室率？
《中華老年心腦血管病雜志2013年9月第15卷第9期》
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