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    《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1月15日在線發(fā)表的一項小型概念驗證研究顯示，在被開發(fā)用于治療單純皰疹病毒(HSV)感染的新一類抗病毒藥物中，pritelivir是首個可抑制病毒脫落和病變形成的藥物。該試驗性藥物可通過靶向于HSV解旋酶-引物酶復(fù)合物來抑制HSV**。該研究結(jié)果表明，該藥可在其他方面健康的男性和女性中降低生殖器粘膜上HSV脫落的頻率，并且在發(fā)生突破性脫落的情況下可使脫落的病毒量減少98%以上。此外，pritelivir還顯著減少生殖器病變存在的天數(shù)。研究者表示，由于該研究沒有充分把握度評估藥物對癥狀性復(fù)發(fā)的影響，因此需將研究結(jié)果視為初步結(jié)果，并在未來研究中進(jìn)一步探討(N.Engl.J.Med.2014Jan.15[doi:10.1056/NEJMoa1301150])。

    研究者指出，由于在接受日劑量75mg/kg至1,000mg/kg處理的猴子中進(jìn)行的毒理學(xué)研究觀察到不明原因的皮膚和血液學(xué)結(jié)果，因此美國食品藥品管理局于2013年5月要求暫停pritelivir的臨床開發(fā)。這些劑量是人用劑量75mg的70倍至900倍以上。在當(dāng)前的人體研究中未觀察到此類不良事件。

    在當(dāng)前的雙盲、劑量探索研究中，華盛頓大學(xué)西雅圖分校過敏和傳染病科教授AnnaWald醫(yī)生及其同事在155例患有HSV-2感染11年(中位數(shù))且每年復(fù)發(fā)達(dá)9次但在其他方面健康的男性和女性中對該藥的安全性和療效進(jìn)行了評估。這些患者的中位年齡為41歲。大部分(67%)為女性，75%為白人。這些患者在美國7個醫(yī)學(xué)中心接受治療和隨訪。研究期間，患者每天提供生殖器皮膚和黏膜拭子進(jìn)行HSV檢測，并每天寫日記記錄生殖器體征和癥狀。

    患者被隨機分入以下5組，接受28天的治療：pritelivir日劑量5mg組(33例)、日劑量25mg組(32例)、日劑量75mg組(29例)；pritelivir周劑量400mg組(31例)；每日安慰劑組(30例)。

    結(jié)果顯示，75-mg抑制HSV-2的有效性最大。對照(安慰劑)組在16.6%的天數(shù)里觀察到HSV脫落。相比之下，pritelivir日劑量5mg組、日劑量25mg組、日劑量75mg組和周劑量400mg組觀察到HSV脫落的天數(shù)比例分別為18.2%、9.3%、2.1%和5.3%。

    該藥在男性中的有效性與在女性中相似。使用75mgpritelivir的男性在3.2%的天數(shù)中發(fā)生HSV脫落，而使用安慰劑的男性在12.5%的天數(shù)中發(fā)生HSV脫落。相似地，使用75mgpritelivir的女性在1.6%的天數(shù)中發(fā)生HSV脫落，而使用安慰劑的女性在18.3%的天數(shù)中發(fā)生HSV脫落。

    在檢測到HSV脫落的情況下，安慰劑組DNA拷貝的log-10中位數(shù)為5.1，5-mgpritelivir組為4.5，25-mgpritelivir組為3.6，75-mgpritelivir組為2.4，400-mgpritelivir組為3.6。因此，在75-mg劑量水平，pritelivir使突破性脫落中的HSVDNA量降低98%以上。

    研究者還評估了患者患有生殖器病變的天數(shù)比例。75-mgpritelivir組該比例為1.2%，而安慰劑組為9%，5-mgpritelivir組為12.5%，25-mgpritelivir組為3.5%，400-mgpritelivir組為1.2%。

    雖然1個月的療程較短，但研究期間未觀察到不良事件或?qū)嶒炇耶惓ＤＪ健?例患者因不良事件停止治療：1例患者出現(xiàn)中度頭痛、惡心、胸痛和呼吸困難；第2例患者懷疑患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，該事件導(dǎo)致患者進(jìn)一步參與研究的資格被取消；第3例患者因輕度焦慮退出。

    另6例患者因其他原因退出或失訪，1例因懷孕退出，另1例未依從研究方案。最后1例患者在完成治療后2周發(fā)生胰腺炎，但研究者認(rèn)為該事件與藥物相關(guān)，因為該患者既往曾發(fā)生酒精相關(guān)胰腺炎且研究者認(rèn)為該患者在研究結(jié)束后再次飲酒。

    雖然pritelivir顯著降低病毒脫落率，但一些突破性脫落仍然發(fā)生。未來研究需探討增加pritelivir日劑量是否能夠完全消除病毒脫落。由于pritelivir靶向的是與阿昔洛韋等核苷類似物不同的通路，因此未來研究還應(yīng)探討聯(lián)合治療的有效性。

    該研究獲AiCuris公司資助。Wald醫(yī)生聲明與Agenus等多家公司存在聯(lián)系。其他研究者披露諸多經(jīng)濟利益關(guān)系。

    隨刊述評：Pritelivir可代替或與阿昔洛韋聯(lián)用

    阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校兒科、微生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和神經(jīng)外科的RichardJ.Whitley醫(yī)生和MarkPrichard醫(yī)生表示，pritelivir和這一新類別的抗人單純病毒藥物中的其他藥物可積極抑制對阿昔洛韋類藥物產(chǎn)生耐藥的病毒，因此可代替核苷類藥物用于治療許多患者。核苷類似物耐藥常見于免疫低下的宿主，特別是干細(xì)胞移植受者和AIDS抗病毒治療失敗的患者。如Wald醫(yī)生及其同事所報告，pritelivir與阿昔洛韋合用在目前成為可能，尤其是對于HSV感染危及生命的患者。目前評估這種可能性的研究正在進(jìn)行中。