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    作為全球肺癌學(xué)界的學(xué)術(shù)盛會(huì)，第15界世界肺癌大會(huì)于10月27-30日在澳大利亞悉尼召開(kāi)，傳遞了大量肺癌診斷、化療、放療、靶向治療、療效預(yù)測(cè)與預(yù)后、姑息治療等的最新資訊。

    本站之前報(bào)道過(guò)我國(guó)吳一龍教授在大會(huì)上報(bào)告的最新研究進(jìn)展。以及**大學(xué)腫瘤醫(yī)學(xué)研究所的楊志新教授帶來(lái)的一項(xiàng)報(bào)告——阿法替尼治療異常的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的活性：阿法替尼治療EGFR突變陽(yáng)性肺癌的3個(gè)試驗(yàn)研究中的發(fā)現(xiàn)。

    此次會(huì)議，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）方面，有多項(xiàng)關(guān)于厄洛替尼的最新研究結(jié)果公布，給我們帶來(lái)了一些思考，也為我們今后的臨床工作和開(kāi)展進(jìn)一步臨床研究提供了重要參考。請(qǐng)關(guān)注以下由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的張力教授發(fā)表在醫(yī)學(xué)論壇報(bào)上關(guān)于厄洛替尼為NSCLC治療帶來(lái)的新啟示的文章。

    一線治療：ENSURE研究顯示厄洛替尼對(duì)EGFR突變患者優(yōu)勢(shì)明顯

    數(shù)項(xiàng)研究顯示，與化療相比，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼一線治療可顯著延長(zhǎng)EGFR突變晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。在本屆會(huì)議上，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放Ⅲ期ENSURE臨床研究，共納入217例EGFR突變亞洲（中國(guó)、馬來(lái)西亞、菲律賓）ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，比較了厄洛替尼（150 mg/d治療直至疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不能耐受）對(duì)比吉西他濱+順鉑（GP化療，4個(gè)周期）一線治療的療效。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS,并進(jìn)行了中期分析及更新分析。

    結(jié)果顯示，更新分析的研究者評(píng)估的PFS在厄洛替尼組和GP組分別為11.0個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月（HR=0.33,P<0.0001）

    厄洛替尼一線治療較化療顯著延長(zhǎng)患者PFS近1倍。對(duì)EGFR突變類型進(jìn)行亞組分析顯示，19外顯子缺失亞組和21外顯子L858R亞組患者接受厄洛替尼治療的PFS分別為11.1個(gè)月和8.3個(gè)月，接受GP化療的PFS分別為4.3個(gè)月和 5.8個(gè)月，提示厄洛替尼治療兩種EGFR突變類型患者均有顯著獲益，且19外顯子缺失者獲益更大。在客觀緩解率（ORR,68.2%對(duì)39.3%）和疾病控制率（DCR,91.8%對(duì)82.2%）方面，厄洛替尼組顯著優(yōu)于化療組。在安全性方面，厄洛替尼治療的耐受性更好，治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%,較化療組的11.5%更低。

    ENSURE研究結(jié)果顯示，對(duì)于EGFR突變的亞裔患者，厄洛替尼一線治療較化療能顯著延長(zhǎng)患者PFS,提高ORR及DCR,且厄洛替尼治療未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，這與既往針對(duì)亞裔人群的其他一線研究如OPTIMAL等結(jié)果一致。

    二線治療：Ⅲ期研究探討VeriStrat（VS）對(duì)化療或厄洛替尼治療的療效預(yù)測(cè)作用

    VS是一種采用質(zhì)譜分析的血清分類檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可將NSCLC患者分為VS良好者（VS-G）或VS不良者（VS-P）。前瞻性Ⅲ期PROSE研究2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布的結(jié)果顯示，對(duì)于既往含鉑治療失敗的晚期NSCLC患者，如為VS-G,則厄洛替尼與化療（培美曲塞+多西他賽）的總生存期（OS）相似；如為VS-P,則化療較厄洛替尼顯著延長(zhǎng)OS（P=0.023）。本屆會(huì)議上，研究者公布了該研究的次要研究終點(diǎn)數(shù)據(jù)。

    結(jié)果顯示，對(duì)于VS-G患者，厄洛替尼組與化療組的PFS相似（2.5個(gè)月對(duì)4.8個(gè)月，P=0.129），ORR和DCR無(wú)顯著差異；對(duì)于VS-P患者，化療組較厄洛替尼組有延長(zhǎng)PFS的趨勢(shì)（2.8個(gè)月對(duì)1.7個(gè)月，P=0.078），且DCR顯著更高（P=0.004），但兩組ORR相似。PFS/OS交互分析顯示，VS可預(yù)測(cè)患者接受厄洛替尼或化療的OS獲益，但對(duì)PFS并無(wú)相同結(jié)論，這可能與當(dāng)影像學(xué)檢查規(guī)定為每8周1次時(shí)，PFS很難被評(píng)估相關(guān)；此外，影像掃描也無(wú)中心審核。

    該研究表明：VS-P患者接受厄洛替尼治療的PFS及OS情況都較化療差，因而當(dāng)考慮厄洛替尼為NSCLC患者二線治療方案時(shí)，如果條件允許，可行VS檢測(cè)。

    新輔助治療：Ⅱ期研究探討化療與厄洛替尼交替應(yīng)用

    EGFR-TKI與化療交替治療已被證實(shí)可顯著改善EGFR突變或未突變晚期NSCLC患者療效。為了評(píng)估厄洛替尼與GP化療交替新輔助治療中國(guó)ⅢA期NSCLC患者的療效和安全性，一項(xiàng)單臂多中心Ⅱ期CTONG1101研究得以開(kāi)展。研究共納入40例ⅢA期NSCLC患者，給予2個(gè)周期吉西他濱+鉑類（順鉑或卡鉑）→厄洛替尼治療，對(duì)無(wú)進(jìn)展患者行手術(shù)。主要終點(diǎn)為ORR,并進(jìn)行EGFR突變狀態(tài)亞組分析。結(jié)果顯示，18例患者達(dá)部分緩解（PR），18例達(dá)疾病穩(wěn)定（SD），DCR為92.3%,ORR為46.2%.接受R0、R1、R2切除的患者分別有18例、2例和1例。7例EGFR突變患者及8例野生型患者的ORR分別為85.7%和50%.總體治療相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率為69.2%,3——4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率為12.8%.該研究提示：厄洛替尼與吉西他濱+鉑類交替使用新輔助治療ⅢA期NSCLC患者有效，可提高手術(shù)切除率，毒性反應(yīng)可耐受，且對(duì)于EGFR突變患者療效更佳，值得深入研究。

    EGFR突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移：放療還是靶向治療？

    放療是肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療方法，但對(duì)于EGFR突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，在EGFR-TKI使用前是否有必要進(jìn)行腦部放療尚不確定。本屆會(huì)議上，美國(guó)戈伯（Gerber）等報(bào)告了一項(xiàng)研究，入組了EGFR突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，分為厄洛替尼治療組（n=63）、全腦放療組（WBRT,n=32）、局部腦照射治療組（PBI,n=15），比較放療與厄洛替尼治療的療效。主要終點(diǎn)為顱內(nèi)進(jìn)展（ICP）和OS.患者基線特征基本平衡，但WBRT組患者腦轉(zhuǎn)移灶直徑>10 mm者及厄洛替尼組轉(zhuǎn)移灶≤3者顯著較多。

    結(jié)果顯示，WBRT組與厄洛替尼組OS無(wú)顯著差異（35個(gè)月對(duì)26個(gè)月，P=0.62），PBI組OS較長(zhǎng)（64個(gè)月）。研究中58%的患者發(fā)生ICP,中位進(jìn)展時(shí)間為17個(gè)月，WBRT組患者至ICP時(shí)間顯著長(zhǎng)于厄洛替尼組（24個(gè)月對(duì)16個(gè)月）。但在多因素分析中，僅腦轉(zhuǎn)移灶大小與ICP顯著相關(guān)。

    該研究顯示，對(duì)于EGFR突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT治療較厄洛替尼治療有更長(zhǎng)的顱內(nèi)病灶控制持續(xù)時(shí)間，但兩組OS相似，提示在上述患者中使用EGFR-TKI推遲放療是一種合理的策略。

    療效預(yù)測(cè)：血漿EGFR突變狀態(tài)值得研究

    2013年ASCO年會(huì)關(guān)于FASTACT-2研究中腫瘤EGFR（tEGFR）及血漿EGFR（pEGFR）突變分析的結(jié)果證實(shí)，對(duì)于pEGFR突變及tEGFR突變患者，吉西他濱+鉑類（卡鉑或順鉑）聯(lián)合厄洛替尼組的PFS及ORR顯著優(yōu)于吉西他濱+鉑類聯(lián)合安慰劑組。在此基礎(chǔ)上，香港中文大學(xué)莫樹錦等繼續(xù)觀察了晚期NSCLC患者一線治療時(shí)pEGFR突變DNA的動(dòng)態(tài)變化，并在基線、第3周期（C3）及疾病進(jìn)展（PD）時(shí)進(jìn)行血漿樣本分析，分析C3突變狀態(tài)與臨床療效的相關(guān)性。

    結(jié)果顯示，pEGFR與tEGFR一致性較高（88%）?；€、C3及PD時(shí)的pEGFR突變陽(yáng)性率分別為35%、15%及27%.對(duì)于所有患者，基線與C3時(shí)pEGFR突變均陽(yáng)性者的ORR顯著低于基線陽(yáng)性而C3陰性者（33%對(duì)66%）；C3時(shí)pEGFR突變陽(yáng)性者的PFS（7.2個(gè)月對(duì)12.0個(gè)月）與OS（18.2個(gè)月對(duì)31.9個(gè)月）顯著劣于陰性者。對(duì)于聯(lián)合厄洛替尼組患者，基線pEGFR突變陽(yáng)性而C3突變陰性者與基線、C3均陽(yáng)性者的ORR無(wú)顯著差異；但C3時(shí)pEGFR突變陽(yáng)性者的PFS仍顯著劣于陰性者（7.8個(gè)月對(duì)16.6個(gè)月），而OS無(wú)顯著差異。中位pEGFR突變DNA拷貝數(shù)顯示，兩組pEGFR突變DNA拷貝數(shù)均在C3時(shí)下降，而在PD時(shí)升高。盡管如此，接受厄洛替尼治療患者的pEGFR突變DNA升高程度仍遠(yuǎn)低于單純化療者。

    該研究提示，在吉西他濱+鉑類聯(lián)合厄洛替尼一線治療時(shí)，基線和C3均pEGFR突變陽(yáng)性預(yù)示PFS和OS較差。對(duì)于EGFR突變且接受EGFR-TKI一線治療的患者，C3 pEGFR突變狀態(tài)可能是療效預(yù)測(cè)因子，這有待進(jìn)一步前瞻性臨床研究證實(shí)。

    在本屆會(huì)議上，關(guān)于厄洛替尼的研究可謂碩果紛呈。在既往研究證實(shí)厄洛替尼二、三線治療晚期NSCLC有顯著療效的基礎(chǔ)上，ENSURE研究為我國(guó)EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療提供了新證據(jù)，即厄洛替尼較化療能使患者獲得更多的生存益處。CTONG 1101研究則為NSCLC的新輔助治療提供了新思路公式厄洛替尼與化療交替治療，值得進(jìn)一步研究。對(duì)于EGFR突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，放療與厄洛替尼孰優(yōu)孰劣仍不明確，但美國(guó)Gerber等的研究提示，使用EGFR-TKI推遲放療也是一種合理的策略。在預(yù)后預(yù)測(cè)方面，VS檢測(cè)有助于明確患者對(duì)厄洛替尼或化療二線治療的反應(yīng)，進(jìn)而選擇不同治療策略；而對(duì)患者病程不同階段的pEGFR檢測(cè)，則有助于明確化療聯(lián)合厄洛替尼的療效，具有重要價(jià)值。