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干細(xì)胞醫(yī)療:為何走不出最后一步?

2014-12-16 11:57 閱讀:1440 來源:醫(yī)學(xué)界 責(zé)任編輯:李思杰
[導(dǎo)讀] 近年來干細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的最后一公里走得并不順暢。這其中,既包括臍帶血存儲(chǔ)頻遭質(zhì)疑,也包括被科學(xué)家寄予厚望的圍產(chǎn)期干細(xì)胞無可施展的困局。 韓忠朝:國家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授 陳虎:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)

    近年來干細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的“最后一公里”走得并不順暢。這其中,既包括臍帶血存儲(chǔ)頻遭質(zhì)疑,也包括被科學(xué)家寄予厚望的“圍產(chǎn)期干細(xì)胞”無可施展的困局。

    韓忠朝:國家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授

    陳虎:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心主任、全軍造血干細(xì)胞研究所所長

    竺曉凡:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所兒科學(xué)教授、兒童血液病診療中心主任

    在搜索引擎鍵入“干細(xì)胞”“臍帶血”“胎盤儲(chǔ)存”這樣的關(guān)鍵詞,返回的結(jié)果全是問號(hào):干細(xì)胞治療可靠嗎?臍帶血有必要保存嗎?小孩兒的胎盤有用嗎?諸如此類,莫衷一是。

    今天,越來越多的人認(rèn)識(shí)“干細(xì)胞”這個(gè)名詞,也越來越多的人開始關(guān)注“干細(xì)胞”的臨床應(yīng)用。究其原因,人們隱隱約約感覺到,干細(xì)胞“能救命”.

    干細(xì)胞的確能救命。國家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授韓忠朝在中國科學(xué)報(bào)社舉辦的首期“干細(xì)胞媒體沙龍”上分享了一個(gè)小故事:2011年日本福島核電站核泄漏事故發(fā)生后,核電站所有工作人員都被要求提前抽取一些自己的干細(xì)胞儲(chǔ)存起來,萬一再次發(fā)生核泄漏,就用自己的干細(xì)胞救命。

    然而,盡管干細(xì)胞技術(shù)在臨床上的應(yīng)用代表著醫(yī)學(xué)發(fā)展的一大方向,也蘊(yùn)含著治愈多種疑難雜癥的希望,但是近年來干細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的“最后一公里”走得并不順暢。這其中,既包括臍帶血存儲(chǔ)頻遭質(zhì)疑,也包括被科學(xué)家寄予厚望的“圍產(chǎn)期干細(xì)胞”無可施展的困局。

    臍帶血存儲(chǔ)的短板

    今年4月份,《上海商報(bào)》報(bào)道了一位8個(gè)月大的白血病寶寶不能使用自體臍帶血的案例,給自體臍帶血存儲(chǔ)蒙上一層陰影。專家解釋稱,1歲以內(nèi)幼兒患白血病,“一般會(huì)推測是先天性的”,在這種情況下,一般不主張使用自體臍帶血干細(xì)胞。

    這一說法得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所兒科學(xué)教授、兒童血液病診療中心主任竺曉凡的證實(shí)。她指出,自體臍帶血造血干細(xì)胞移植確有自救作用,但與其他治療方法一樣具有一定的適應(yīng)癥,并非適合任何疾病的治療,如果“臍帶血本身就有問題”,那么對(duì)于這種先天性疾病,臍帶血就“不能用”.

    著名血液病專家、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授錢林生曾表示,在小兒血液病領(lǐng)域,自體臍帶血儲(chǔ)存作為一種治療方法雖然可用,但臨床上應(yīng)用并不廣泛,“利用率可能不到十萬分之一”.

    韓忠朝給出了具體數(shù)字:目前我國臍帶血存儲(chǔ)接近50萬份,但真正用于自體疾病治療的不超過10例。

    臍帶血自體利用率如此之低,先天性遺傳原因(臍血庫在用戶存儲(chǔ)臍帶血時(shí)需征詢家族遺傳病史)只是很小的一個(gè)方面,造成臍帶血不能廣泛使用更重要的原因在于,臍帶血中干細(xì)胞數(shù)量太少,僅能滿足體重在30千克以下的孩童使用,超過這個(gè)范圍,“治療效果會(huì)很差”.

    國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是,臍帶血有核干細(xì)胞數(shù)量至少達(dá)到2.0×107才能對(duì)應(yīng)用于1公斤左右體重的人,而一次性臍帶血存儲(chǔ)的有核細(xì)胞數(shù)量一般在3.0×108左右甚至更低。這對(duì)于成人而言,數(shù)量顯然是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

    “一般這時(shí)候大夫不會(huì)采用臍帶血作為首選,而是采用外周血、父母骨髓來源的干細(xì)胞(做移植治療)。”韓忠朝說,臍帶血中造血干細(xì)胞的數(shù)量“限制了它不可能用于很多病的治療”.

    在理論上,臍帶血造血干細(xì)胞的數(shù)量能夠通過人工技術(shù)實(shí)現(xiàn)擴(kuò)增,不過,人為擴(kuò)增既要保證干細(xì)胞數(shù)量增加又不分化成功能細(xì)胞,難度較大,目前尚未見報(bào)道有成熟的、用于人體干細(xì)胞的擴(kuò)增技術(shù)。

    間充質(zhì)干細(xì)胞點(diǎn)燃新希望

    竺曉凡介紹說,造血干細(xì)胞移植療法對(duì)一些白血病、再生障礙性貧血等疾病方面的確有較好的治療效果。并且,由于造血干細(xì)胞是國人“認(rèn)識(shí)”最早的干細(xì)胞,故其在人們心目中地位很高。隨著人們發(fā)現(xiàn)臍帶血中也含有造血干細(xì)胞,世界上首家臍血造血干細(xì)胞庫很快建成。到2000年,國內(nèi)也建起了幾個(gè)臍血造血干細(xì)胞庫。

    存儲(chǔ)臍帶血的價(jià)值,在于它是造血干細(xì)胞的一個(gè)來源。不過,人們很快發(fā)現(xiàn)了臍帶血中的造血干細(xì)胞的數(shù)量短板。直到在對(duì)造血干細(xì)胞的發(fā)育過程與調(diào)控機(jī)制的研究中,國內(nèi)學(xué)者率先發(fā)現(xiàn)原來胎盤組織中也含有大量的造血干細(xì)胞,并一致認(rèn)為胎盤是臨床移植用造血干細(xì)胞的一個(gè)新的來源。

    作為人類發(fā)現(xiàn)最早且使用歷史最長的干細(xì)胞(從1956年thomas開展了第一例骨髓移植并獲得成功算起,造血干細(xì)胞至今已有近60年的歷史),造血干細(xì)胞一直以來是成體干細(xì)胞中最負(fù)盛名的代表。不過,近年來在坊間流傳能夠“包治百病”的干細(xì)胞卻不是造血干細(xì)胞。“誰”有本事?lián)屓ピ煅杉?xì)胞的“風(fēng)頭”呢?

    它叫間充質(zhì)干細(xì)胞。“現(xiàn)在所說的干細(xì)胞亂象,‘這也能治那也能治’,主要說的就是這種干細(xì)胞。”韓忠朝介紹說,上世紀(jì)90年代科學(xué)家最早在人的骨髓中發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞,現(xiàn)在的研究顯示這一類干細(xì)胞幾乎存在于人類身上所有的組織、器官,“尤其小孩出生的時(shí)候,胎兒的附屬組織(胎盤、羊膜、臍帶等,又稱圍產(chǎn)期組織)中間充質(zhì)干細(xì)胞含量非常豐富,免疫原性很低,是有希望變廢為寶的東西”.

    “間充質(zhì)干細(xì)胞是繼造血干細(xì)胞之后,另一類在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的干細(xì)胞。”軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心主任、全軍造血干細(xì)胞研究所所長陳虎在“干細(xì)胞媒體沙龍”上介紹說,由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化的能力,在體外可以誘導(dǎo)成脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等等,如果組織器官需要修復(fù),就可以用間充質(zhì)干細(xì)胞分化來的組織細(xì)胞來替代。

    陳虎解釋說,間充質(zhì)干細(xì)胞組織修復(fù)的作用主要體現(xiàn)在三個(gè)方面,除替代作用外,它還有“旁分泌效應(yīng)”,即分泌很多的細(xì)胞因子(主要包括抗凋芯片亡分子、免疫調(diào)節(jié)分子、抗疤痕分子、支持作用分子、血管生成分子、趨化作用分子6大類),這些因子可以參與組織的修復(fù);另外,間充質(zhì)干細(xì)胞還可以抑制排斥反應(yīng),起到免疫調(diào)節(jié)的作用。

    “我們最近對(duì)174種細(xì)胞因子進(jìn)行了蛋白質(zhì)檢測,用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞比較,發(fā)現(xiàn)其中101種細(xì)胞因子是高分泌的、有變化的,其中22種臍帶間充質(zhì)分泌的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于骨髓。”陳虎說。

    了解干細(xì)胞移植的人都清楚,在異體移植過程中會(huì)出現(xiàn)一種叫作“移植物抗宿主病”(gvhd),即排斥反應(yīng)。如果排斥反應(yīng)屬于“重度”,病人很可能會(huì)在30日內(nèi)死亡。

    “我們發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞能夠誘導(dǎo)免疫耐受,即可以減輕排斥反應(yīng)。”陳虎分享說,“我們在全世界范圍內(nèi)第一個(gè)用供者的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來做聯(lián)合移植,發(fā)現(xiàn)急性gvhd可以從53.3%降到11.1%,慢性gvhd可以從28.6%降到14.3%.”

    陳虎等人這一研究成果的論文發(fā)表后,總后衛(wèi)計(jì)委對(duì)該技術(shù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了批復(fù):“同意你院第307醫(yī)院開展人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主?。╣vhd)的臨床實(shí)驗(yàn)研究。”該論文也獲得了“中國百篇最具影響國際學(xué)術(shù)論文”.

    韓忠朝將間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)控的功能形象地比喻作“細(xì)胞社會(huì)的居委會(huì)”,“利用這個(gè)特性可以用其治療很多免疫異常的疾病、炎癥反應(yīng)等”.陳虎則指出,間充質(zhì)干細(xì)胞目前所涉及的適應(yīng)癥已達(dá)到130種。“也就是說,130種既往藥物治療無效或者效果很差的疾病,有望通過間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療。”

    間充質(zhì)干細(xì)胞在兒童疾病應(yīng)用領(lǐng)域也蘊(yùn)含著巨大的潛力。“2011年國際上一篇臍帶(血)間充質(zhì)干細(xì)胞用于兒童疾病的總結(jié)稱,在兒科多種疾病,包括炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病中,間充質(zhì)干細(xì)胞都發(fā)揮著重要作用。加拿大已經(jīng)批準(zhǔn)了使用其作為抗gvhd新藥的研發(fā)。”竺曉凡補(bǔ)充說,不過作為疾病的常規(guī)治療,還需要規(guī)范化的、大樣本的臨床試驗(yàn)來支持上述理論。

    圍產(chǎn)期干細(xì)胞技術(shù)之困

    “新生兒圍產(chǎn)組織中,無論間充質(zhì)干細(xì)胞還是造血干細(xì)胞含量都非常豐富,而且圍產(chǎn)期干細(xì)胞增殖分化能力遠(yuǎn)強(qiáng)于人出生后骨髓、血液中的干細(xì)胞,并且免疫原性也比較低。”韓忠朝在與媒體互動(dòng)時(shí)一口氣數(shù)出圍產(chǎn)期干細(xì)胞3個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn):臨床用圍產(chǎn)期干細(xì)胞符合倫理、移植后成瘤性低、能做到變廢為寶,可以說是既安全又實(shí)用。

    “圍產(chǎn)期干細(xì)胞技術(shù)必將帶來新的應(yīng)用。”韓忠朝舉例說,“我們在世界上第一個(gè)利用胎盤來源的干細(xì)胞有效治療ⅱ型糖尿病(成人發(fā)病型糖尿?。?,該臨床試驗(yàn)結(jié)果已發(fā)表;間充質(zhì)干細(xì)胞與其他細(xì)胞共移植治療21例重癥再障患者也取得了良好的效果(已發(fā)表)。”

    另外,在組織工程領(lǐng)域,胎盤來源的干細(xì)胞還特別適用于3d生物打印技術(shù)。“用可以消化的生物材料,再加上干細(xì)胞,在特定的環(huán)境下培育,就可以形成不同的組織,比如肝臟、腎臟。science曾有文章顯示已有一些組織能夠培育出來了。”韓忠朝說。

    目前,中國在干細(xì)胞技術(shù)領(lǐng)域的研究僅次于美國,而在骨髓、臍帶、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞等的研究方面處于世界領(lǐng)先的地位,并在世界范圍內(nèi)首創(chuàng)了臍帶庫、胎盤庫。然而遺憾的是,由于我國在這一領(lǐng)域的政策、法規(guī)不明朗,國家還沒有一款干細(xì)胞新藥在臨床上獲批,韓國則由于政策支持力度大,已批準(zhǔn)上市的干細(xì)胞新藥數(shù)達(dá)到3款,與美國數(shù)量相等;加拿大(新西蘭同)、澳大利亞也各有一款準(zhǔn)予上市的干細(xì)胞藥物。

    法律專家、共和律師事務(wù)所高級(jí)顧問張建中非常關(guān)注干細(xì)胞領(lǐng)域的法律風(fēng)險(xiǎn)和立法規(guī)范問題。他在“干細(xì)胞媒體沙龍”上介紹說,全球范圍內(nèi),不同國家對(duì)干細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用的立法分為三類,歐洲的一些天主教國家如奧地利、愛爾蘭、波蘭、挪威等僅對(duì)干細(xì)胞研究就采取嚴(yán)格禁止的態(tài)度;德、美、意等國則對(duì)干細(xì)胞研究和應(yīng)用采取謹(jǐn)慎限制的態(tài)度,比較有代表性的是美國總統(tǒng)***甫一上臺(tái)就“解禁”了干細(xì)胞的研究并給予支持;再就是以韓國為代表的采取靈活的支持態(tài)度的國家,包括中國在內(nèi)。

    “但是中國在立法規(guī)范層面上仍顯滯后,這也是法律本身特性決定的。”張建中認(rèn)為,政策是制定法律的依據(jù),然而我國在干細(xì)胞醫(yī)療的政策上還沒有上升到人大立法的層次,這與是否支持和鼓勵(lì)無關(guān),而是關(guān)乎“混亂的市場”“要求一部高質(zhì)量的法規(guī)”和“公眾的認(rèn)知”等因素。

    “我們用干細(xì)胞做許多疾病的臨床試驗(yàn),并不是都能十分清楚(療效),但是我們看到在治療這些威脅人類的疾病時(shí)干細(xì)胞技術(shù)有幫助,這就是文明的進(jìn)步,就應(yīng)該支持。”陳虎講到這些時(shí)態(tài)度很認(rèn)真,“排斥反應(yīng)很嚴(yán)重,與眼睜睜在30天內(nèi)看著患者死亡相比,間充質(zhì)干細(xì)胞能夠?qū)?0%的病人救活,最長的有4年(存活),我認(rèn)為就應(yīng)該批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。”

    “我們不要去炒作干細(xì)胞技術(shù),能夠治療什么病、是否有這個(gè)基礎(chǔ)、是否有理論依據(jù)、是否有實(shí)踐證明,這樣去評(píng)價(jià)比較好。”陳虎說。同時(shí)他也表示,由于干細(xì)胞制品有“人種”區(qū)分的特殊性,能夠限制歐美的干細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入中國,“可以等著我們,否則中國干細(xì)胞的研究局面決不會(huì)是今天這樣,可能指導(dǎo)原則早就出來了”.

    延伸閱讀

    應(yīng)用干細(xì)胞技術(shù)貴不貴?

    有媒體報(bào)道稱,目前多國批準(zhǔn)的美國公司的干細(xì)胞制品的臨床應(yīng)用,價(jià)格不菲,動(dòng)輒數(shù)十萬美元。如果干細(xì)胞醫(yī)療價(jià)格如此不“親民”,那么這項(xiàng)技術(shù)恐怕也無從“飛入尋常百姓家”了。我們不禁要問,到底哪些技術(shù)環(huán)節(jié)使得干細(xì)胞臨床應(yīng)用的成本如此高昂?我們國家在發(fā)展這一技術(shù)方面也存在這樣的情況嗎?

    國家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授韓忠朝分析說,報(bào)道所述的干細(xì)胞產(chǎn)品可能是美國osiris公司用于兒童急性移植抗宿主疾?。╣vhd)的、來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的干細(xì)胞制品。“骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞非常有限,增殖分化能力也有限,需要在體外傳代培養(yǎng)、擴(kuò)增,但一般傳到6——8代就傳不下去了。加之骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞要靠捐贈(zèng),也會(huì)增加成本。”

    “現(xiàn)在幾乎全球都認(rèn)可臍帶、胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞是優(yōu)于骨髓來源的,這些間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量非常多,而且最多可以傳30代。”韓忠朝估計(jì),“(采用)我們的技術(shù),如果獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批復(fù)的話,一個(gè)療程也就幾萬塊錢。”

    軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心主任、全軍造血干細(xì)胞研究所所長陳虎認(rèn)為,中國科學(xué)家在圍產(chǎn)期干細(xì)胞領(lǐng)域的研究是走在前列的,擁有所有專利,如果中國的藥監(jiān)部門能夠?qū)⑦@些專利、技術(shù)批成藥品,“價(jià)格會(huì)比傳說中下降很多很多”.

    陳虎也指出,目前美國骨髓干細(xì)胞的來源是從18——36歲健康男性身上采骨髓,如果要分離、傳代到臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞同樣代數(shù)的細(xì)胞,一條臍帶相當(dāng)于50個(gè)人的骨髓細(xì)胞,而且安全性比臍帶要差,成本高是肯定的。

    “最終能用到臨床當(dāng)藥品,我相信肯定是臍帶或胎盤的干細(xì)胞。”陳虎說。


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